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Mikrobiom Nase Asthma

Dr. rer. biol. hum. Martin Depner, Institut für Asthma und Allergieprävention am Helmholtzzentrum München zum aktuellen Wissensstand zum Mikrobiom der Nase und dessen Einfluss auf die United Airways!

Mikrobiom der Nase: Einfluss auf die United Airways

Vom Mikrobiom des Darmes weiß man mittlerweile schon viel. Das Mikrobiom der Nase ist jedoch noch wenig erforscht. Beim Darmmikrobiom hat sich gezeigt, dass es eine Wechselwirkung zwischen bestimmten Erkrankungen und der Zusammensetzung der Darmbakterien gibt. Ähnliche Erkenntnisse konnte man zum Mikrobiom der Haut gewinnen. Ist das beim Mikrobiom der Nase ähnlich? MeinAllergiePortal sprach mit Dr. rer. biol. hum. Martin Depner, Institut für Asthma und Allergieprävention am Helmholtzzentrum
München über den aktuellen Wissensstand zum Mikrobiom der Nase und dessen Einfluss auf die United Airways.

Herr Dr. Depner, was weiß man zurzeit über das Mikrobiom der Nase? Mit welchen Fragestellungen beschäftigt sich die Forschung?

Das Mikrobiom ist ja eine sehr junge Disziplin, die allerdings derzeit sehr boomt. Insofern stellen sich da ständig neue Fragen und es ist schwer zu sagen, wozu gerade Forschungsprojekte laufen. Für mich stellen sich erst mal zwei wesentliche Fragen:

1) Wo kommt das Mikrobiom her, bzw. was beeinflusst die mikrobielle Zusammensetzung?

und

2) Was macht das Mikrobiom?

Lassen Sie mich mit der zweiten Frage beginnen, also was macht das Mikrobiom? In der medizinischen Forschung interessiert dabei natürlich vor allem der Zusammenhang zwischen Mikrobiom und Krankheit, also vereinfacht gesagt: „Findet man bestimmte Bakterien oder auch andere Mikroben wie z. B. Pilze, die sich auf Krankheiten auswirken, sprich das Krankheitsrisiko erhöhen oder vermindern?“ Dabei ist es durchaus auch möglich, dass nicht eine einzelne Gattung von Bakterien, sondern eine Kombination oder ein Zusammenspiel von verschiedenen Keimen relevant ist.

Aber zurück zu den Fragestellungen. Die Suche nach krankheitsrelevanten Bakterien gilt für die Nase genauso wie für andere Regionen des Körpers. Dabei ist es einleuchtend, dass man einen Zusammenhang mit Bakterien, die sich in der Nase befinden, insbesondere für Erkrankungen der oberen Atemwege vermutet, also z. B. Entzündungen der Nasennebenhöhlen (Sinusitis). Aber im Rahmen der „united airways“-Hypothese, welche obere und untere Atemwege als eine Einheit auffasst, ist die Nase dann auch für Erkrankungen der unteren Atemwege interessant. Wir haben ja bereits gezeigt, dass es einen Zusammenhang zwischen dem Nasenmikrobiom und Asthma bei Kindern gibt. Dabei haben wir immer beide Seiten im Auge, also nicht nur die schädlichen Keime, sondern auch die Möglichkeit von hilfreichen, also protektiven Faktoren. Oftmals ist eine verringerte Diversität, d. h. Anzahl von Bakterien, ein Indikator für Krankheiten. Deshalb ist anzunehmen, dass es schützende Faktoren bei den Bakterien gibt.

Und was beeinflusst die mikrobielle Zusammensetzung?

Neben dem Zusammenhang mit Krankheit ist für mich auch die Frage interessant, welche Faktoren die Zusammensetzung des Mikrobioms beeinflussen. Gerade für die Nase lässt sich dabei die Umwelt als starker Einflussfaktor vermuten. Dazu gehören verschiedene Länder, städtische oder ländliche Regionen oder, was unser Forschungsgebiet betrifft, Unterschiede zwischen Kindern, die auf einem Bauernhof oder außerhalb eines Bauernhofs aufwachsen. Daneben spielen saisonale Effekte eine Rolle. Alles kann das Mikrobiom modulieren, auch wenn mein Eindruck derzeit ist, dass Unterschiede eher in der Vielfalt der Bakterien als im Auftreten ganz bestimmter Bakterien liegen. So finden wir zumindest von den eher seltenenen Keimen auch viele verschiedene in der Nase. Auch wenn die Nase eine Filterfunktion hat, hat sie doch eine „gewisse Nähe“ zur Umwelt, und deshalb verwundert es nicht, dass wir gerade in der Nase eine hohe interindividuelle Variabilität feststellen.

Es gibt also auch beim Mikrobiom der Nase eine Art individuelles Profil?

Ja, das würde ich so sehen, und diese Vielfalt ist durch viele Faktoren bedingt. Gehen wir etwas von den Umwelteinflüssen weg und schauen uns direkt die Personen an, so spielen u.a. das Alter oder die Medikation eine Rolle. Auch Impfungen können sich auf das Mikrobiom auswirken. Und in der frühen Kindheit wurden auch schon Zusammenhänge mit dem Geburtsmodus oder dem Stillen festgestellt, meist in Bezug auf den Anteil an Corynebakterien.

Insgesamt gibt es also sehr viele mögliche Einflussfaktoren. Insofern ist es in gewisser Weise wieder überraschend, dass es am Ende nur wenige Bakterien sind, welche den Hauptanteil -fast 90 Prozent - der bakteriellen Zusammensetzung in der Nase ausmachen.


Heißt das, innerhalb des Mikrobioms der Nase gibt es so eine Art „Stammmannschaft“?

Das ist vielleicht eine weitere Forschungsfrage, also was ist das „Core“-Mikrobiom? Dabei kann man tatsächlich von so etwas wie „ein paar Stammspielern sprechen“, die man in fast allen Personen findet. Aus anatomischer Sicht ist es gerade in der Nase zudem interessant zu schauen, ob in verschiedenen Bereichen der Nase unterschiedliche Keime vorherrschen. Hierbei ist mein Eindruck, dass es im Großen und Ganzen eher wenig intraindividuelle Unterschied gibt, auch wenn es mal vorkommen kann, dass sich im Einzelfall ein Bakterium an einer bestimmten Stelle, also in Nasennebenhöhlen, leichter breit macht.

Dies kann z. B. im Rahmen einer Infektion geschehen. Damit habe ich noch ein weiteres Thema angesprochen, nämlich dass sich natürlich Infekte oder Viren auch wieder auf das Mikrobiom auswirken können.

Lassen Sie mich als jemand, der im Wesentlichen mit der Datenauswertung zu tun hat, auch noch auf einen weiteren Punkt hinweisen. Die Art der Daten ist relativ kompliziert, weil das Datenmaterial einerseits durch die Technologie festgelegt wird und weil es andererseits sehr viele Bakterien gibt, die sehr selten oder gar nicht vorkommen, das heißt man hat es mit Daten zu tun, die nicht ganz unabhängig voneinander generiert werden und viele Nullen aufweisen. Das ist im statistischen Sinne kompliziert. Es gibt daher auch einen Forschungszweig, der sich mit Auswertungsmethoden beschäftigt, und es gibt noch nicht wirklich einen „state of the art“, an dem sich alle orientieren.

Die Ergebnisse einer Analyse werden also durch die gewählte Auswertungsmethode beeinflusst?

So klingt das etwas zu pessimistisch. Stabile Effekte sollten sich auch durch verschiedene Methoden gleichermaßen finden lassen. Aber in der Tat können gerade die weniger eindeutigen Befunde nicht immer durch alle Methoden aufgedeckt werden. Insofern kann die Wahl der Auswertungsmethode schon eine Rolle spielen und ist in jedem Fall gut zu dokumentieren.

Hier sollte ich vielleicht noch ergänzen, dass sich entsprechend der raschen Entwicklung der Technologien die Datenlage stark geändert hat. Früher hat man bestimmte Stämme von Bakterien kultiviert. Heute arbeitet man im Wesentlichen mit Daten aus Sequenzierungen. Man schaut also, welche mikrobiellen Sequenzen in einem Nasenabstrich zu finden sind und dann, welchem Bakterium diese Sequenz entspricht. Hierbei (also bereits in der Klassifikation der Sequenzen) gibt es auch noch einiges an Unsicherheit, da nicht jede Sequenz eindeutig einem Bakterium zuordenbar ist. Aber normalerweise kann man bis zur Gattung der Bakterien schon relativ genaue Aussagen machen. Unsere Studien basieren alle auf Sequenzdaten.

Es gibt also neben den inhaltlichen Forschungsfeldern auch viel methodische Forschung, die in ständiger Entwicklung ist. Ich denke, das sollte man immer im Hinterkopf haben, auch wenn die meisten Menschen verständlicher Weise eher an den inhaltlichen Fragestellungen interessiert sind.

Gibt es beim Mikrobiom der Nase Parallelen zum Mikrobiom des Darmes oder der Haut?

Interessanterweise sind die Haupttaxa, d.h. die wesentlichen Vertreter der Bakterien, in verschiedenen Organen sehr unterschiedlich. Um bei Ihrem Bild zu bleiben könnte man von verschiedenen „Stammspielern“ sprechen. So sind zumindest auf einer genaueren Ebene, dem Genus, d.h. der Gattung, im Darm ganz andere Taxa als in der Nase, dominant. Als Parallele zwischen den Körperteilen kann man vielleicht sehen, dass es in den verschiedenen Regionen des menschlichen Körpers immer einige wenige Taxa gibt, welche dominieren und dann aber eine ganze Menge an seltenen Bakterien, die man dort ebenso findet.

Wenn man aber mal das Gesamtbild der Bakterien betrachtet, vermittelt ein Bild aus dieser Nature-Publikation (Nature 486, 207–214 (14 June 2012) doi:10.1038/nature11234) einen guten Eindruck.

In dieser Studie wurden Proben von 242 Erwachsenen in verschiedenen Körperregionen genommen und sequenziert. Die Proben wurden dann mittels eines statistischen Verfahrens angeordnet und Proben aus unterschiedlichen Körperregionen farblich markiert. Hier ist sehr schön zu erkennen, dass der gastrointestinale Trakt sich deutlich von der Nase abgrenzen lässt.

Schaut man den Plot an, so gibt es interessanterweise zwischen Nase und Haut am ehesten Überschneidungen. Hierzu kann man verschiedentlich argumentieren: Dies ist vielleicht dadurch verständlich, dass die Nase ja mit der Haut in Berührung kommt. Wir haben zum Beispiel auch in Staub von Matratzen, auf welchen die Kinder schlafen, viele Hautkeime gefunden.

Und die gleichen Hautkeime waren auch in etwas verminderter Anzahl in der Nase zu finden. Bestimmte Keime, welche in der Haut vorkommen, wie z. B. Corynebakterien oder Staphylokokken sind sowohl in der Nase als auch in der Haut zu finden.


Und wo kamen die Corynebakterien oder Staphylokokken ursprünglich her?

Hier kann man jetzt spekulieren, ob diese Bakterien wirklich von der Haut in die Nase gelangen oder vielleicht auch umgekehrt, oder ob es eine gemeinsame Quelle gibt. Auch die Haut ist ja ein Organ, welches eine große Umweltnähe aufweist. Insofern scheint es mir gut möglich, dass zumindest bestimmte Keime aus der Umwelt, die auf die Haut gelangen, auch in der Nase ankommen.

Wie gesagt ist es generell auffällig, dass sich die bakterielle Besiedelung zwischen verschiedenen Organen stark unterscheidet. Dies bezieht sich vor allem auf die prägenden Bakterien. Das heißt nicht, dass es keine Überschneidungen gibt. Man findet schon bestimmte Bakterien sowohl im Darm als auch in der Nase, aber in ganz unterschiedlichen Anteilen. Man muss außerdem berücksichtigen, dass auch das Alter einen Einfluss auf die Zusammensetzung des Mikrobioms hat. Zumindest gibt es Studien, welche das auch für das Mikrobiom der Nase zeigen.

Welchen Einfluss hat das Lebensalter auf das Mikrobiom der Nase?

Lassen Sie mich hier mit der Nase bei Kindern anfangen, da wir dazu bereits eigene Daten publiziert haben. Hier kann man sagen, dass 5 bis 6 Genera, d.h. Gattungen, die Nasenflora ausmachen, nämlich Moraxella, Haemophilus, Corynebacterium, Staphylococcus, Streptococcus sowie Dolosigranulum, das auch als Alloicoccus bezeichnet wird. Von diesen Haupttaxa wiederum, ist Moraxella im Kindesalter am häufigsten vorhanden. Im Erwachsenenalter sind diese Hauptgenera dann zwar weiter vorhanden, aber die Art der Zusammensetzung kann sich ändern. Moraxella spielt dann eine weniger dominante Rolle. Andere Taxa, wie z. B. Staphylococcus, können in den Vordergrund treten, und die Anzahl verschiedener Bakterien wird höher.

Beeinflusst das Alter auch die Zusammensetzung des Darmmikrobioms?

Im Darm dominieren andere Taxa. Gerade beim Darm ist natürlich das ganz frühe Mikrobiom durch wenige Bakterien stark dominiert. Dabei spielen in den ersten Monaten vor allem Bifidobakterien eine Rolle, bei denen man davon ausgeht, dass sie etwas mit dem Stillen zu tun haben. Daneben findet man noch Enterobakterien, möglicherweise Entzündungsmarker, aber auch Vertreter der gesunden Darmflora, und alles andere ist wenige Monate nach der Geburt noch sehr selten. Im Laufe der Zeit differenziert sich das Mikrobiom weiter aus, und andere Bakterien kommen hinzu, die beim Reifungsprozess eine Rolle spielen. Beim Erwachsenen sind es dann vor allem Bacteroides, welche das Mikrobiom dominieren, das sieht man z. B. auch im Human Microbiome Project, Nature 2012. Hier ist z.B. interessant, dass Bacteroides auch wieder in der Nase zu finden sind, aber eben mit einem viel kleineren Anteil als im Darm. Die illustriert diese Grafik aus der bereits genannten Nature-Publikation sehr anschaulich.

Zwischen Haut und Nase gibt es allerdings, wie gesagt, deutlich mehr Überschneidungen als zwischen Bakterien aus Stuhlproben und Nasenabstrichen. Corynebakterien, Staphylokokken oder Propionibacterium sind z. B. Bakterien, die sowohl auf der Haut als auch in der Nase zu finden sind


Gibt es Hinweise darauf, dass das Mikrobiom der Nase bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen eine andere Zusammensetzung aufweist, als bei gesunden Menschen? Wenn ja, bei welchen Erkrankungen und welche Veränderungen stellt man fest?

Das ist ja genau eine der Hauptforschungsfragen. Also mein Eindruck seit einigen Jahren ist, dass man zumindest eines sagen kann: Eine hohe Diversität ist in der Regel etwas Gutes. Allerdings ist hier noch nicht geklärt, woran das liegt. Eine Möglichkeit ist, dass wir eine bestimmte Zusammensetzung benötigen, damit unsere Organe bzw. das Immunsystem gut arbeitet und dass durch das Zusammenspiel von bestimmten Bakterien oder auch anderen Mikroben ein gesundes System aufrechterhalten werden kann. So könnten auch Schutzfunktionen übernommen werden. Wenn dieses Gleichgewicht verloren geht, d. h. wenn eine Dysbiosis vorliegt, werden die Menschen anfälliger und es kann zu Erkrankungen kommen.

Manchmal macht man bestimmte Bakterien dafür verantwortlich. Im Bereich von Sinusitis oder auch Asthma können das Moraxella catharralis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae oder auch Staphylococcus aureus sein.

Interessanterweise sind das meist Bakterien, die sich ohnehin in der Nase befinden, aber sich dann eben breit machen. Man spricht daher auch von fakultativen Pathogenen. Gerade Staphylococcus ist ja etwas, was auch bei Gesunden einen hohen Anteil der bakteriellen Nasenflora ausmacht. Trotzdem nimmt beispielsweise der Anteil von Staphylococcus aureus im Durchschnitt nochmal zu, wenn man sich Personen anschaut, die unter einer Sinusitis leiden. Bei Asthma wurde dagegen häufig ein erhöhter Anteil von Moraxella catharralis nachgewiesen.

Das Bakterium Stapyhlococcus aureus gilt z.B. bei Neurodermitis als relevanter Faktor. Spielt es auch beim Mikrobiom der Nase eine Rolle?

Das kann ich in jedem Fall mit einem klaren Ja beantworten. Staphylococcus aureus gilt als einer der Hauptkandidaten für Erkrankungen vor allem im Zusammenhang mit Entzündungen der Nasennebenhöhlen. Es gibt Forschungsgruppen, die sich explizit mit diesem Bakterium (Staphylococcus aureus) und dessen Auswirkungen beschäftigen. Dabei sind Zusammenhänge vor allem mit chronischer Rhinosinusitis, weniger mit Asthma gezeigt.

Ein interessanter Forschungsansatz ist es, nach commensalen, d. h. nicht schädlichen, Bakterien zu suchen, die mit Staphylococcus aureus in Wettstreit treten und so dessen Ausbreitung reduzieren oder sogar verhindern können. Interessanterweise gibt es dazu Studien sowohl bezüglich des Haut- als auch des Nasenmikrobioms.

Herr Dr. Depner, gibt es für das Mikrobiom der Nase eine ähnliche Therapieüberlegung, wie die Pro- und Präbiotika für das Darmmikrobiom?

Solche kompetitiven Ansätze kann man ja schon als probiotisch verstehen. Wenn es gelingt, eher schädliche durch eher harmlose Keime zu verdrängen, kann das Krankheitsrisiko möglicherweise verringert werden.Ich glaube, es gibt auch schon Ansätze, Darmbakterien, die man für nützlich hält in der Nase einzusetzen oder oral zu verabreichen mit der Idee, dass dort ähnliche Schutzfunktionen aufgebaut werden wie im Darm. Hier kenne ich aber die neuesten Entwicklungen nicht so genau. Vermutlich bedarf es da noch einiger Studien, um das wissenschaftlich zu überprüfen. Hier ist sicher in nächster Zeit noch einiges an Innovation zu erwarten

Was sind die nächsten Schritte in der Mikrobiom-Forschung?

Ich gehe davon aus, dass in den nächsten Jahren noch sehr viele viel komplexere Datensätze entstehen. Bisher hat man ja meistens 16S rRNA-Analyse gemacht, das heißt die Klassifikation der Sequenzdaten basierte auf der Analyse eines bestimmten Gens. Derzeit werden viele Studien über Pilze gemacht. Also die Analysen des Mikrobioms werden sicher nicht mehr auf Bakterien beschränkt bleiben, sondern auch Pilze, Viren etc. mit einbeziehen.

Vermutlich wird man auch von der Sequenzierung eines Gens eher zu metagenomischen Studien übergehen, also sämtliche genetische Information, die man findet, auswerten und darauf basierend relevante Mikroorganismen oder Gene finden. Auch funktionelle Komponenten oder die im Rahmen der Gärungsprozesse entstehenden Metaboliten treten mehr und mehr in den Vordergrund.

Ich fände es wichtig, dass man sich auch mehr Gedanken darüber macht, die Methoden vergleichbar zu machen. Dies betrifft sowohl die Erstellung der Daten im Rahmen der Sequenzierung als auch die spätere Auswertung von Daten. Zwar beschäftigen sich viele Gruppen damit, was möglich ist. Aber dies macht es derzeit eher schwierig, weil es noch nicht wirklich einen „state of the art“ gibt und dadurch Ergebnisse oft auf ganz anderen Herangehensweisen basieren.

Inhaltlich könnte ich mir vorstellen dass die Analysen noch mehr auf alle Organe eingehen und deren Verbindungen. Derzeit sind ja viele Studien auf einen Bereich fokussiert. Aber es gibt ja auch schon solche Ideen, dass das Darmmikrobiom die Hirnfunktionen beeinflusst. Insofern ist auch eine Verbindung von Darmbakterien und Krankheiten, die in Zusammenhang mit dem respiratorischen Trakt stehen ein spannendes Feld, wozu es ja auch schon Untersuchungen gibt.

Das eigentliche Wunschziel wäre es, die Zusammensetzung an Mikroorganismen zu finden, die wir brauchen um gesund zu sein, oder um mit einer Vision zu schließen, um bestimmte Krankheiten heilen zu können. Dazu müsste man dann auch klinische Studien durchführen, was sicher gerade in Anbetracht der vielen gefährlichen Keime ein heikles Unterfangen werden dürfte.

Aber wenn es wirklich gelingen könnte, Bakterien zu identifizieren, die man medikamentös einsetzen kann und welche dann auch die gewünschte Wirkung erzielen, dann hätte sich die Entdeckung des Mikrobioms wirklich gelohnt!

Herr Dr. Depner, herzlichen Dank für dieses Interview!

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