Allergie Impfung

Prof. Dr. Stefan Vieths, Vizepräsident und Leiter der Abteilung Allergologie des Paul-Ehrlich-Instituts in Langen

Allergie Forschung: Wie wirkt eine Impfung bei Nahrungsmittelallergien?

Bei Allergien gegen Nahrungsmittel ist es aktuell nur möglich, das Allergen zu meiden bzw. ggf. die Symptome medikamentös zu behandeln. Die im Bereich der Atemwegsallergien und Insektengiftallergien sehr erfolgreich angewandte Spezifische Immuntherapie (SIT) hat sich bisher bei den Nahrungsmittelallergien nicht in gleichem Maße als erfolgreich erwiesen.

Forschern des Paul-Ehrlich-Instituts ist es jetzt erstmals gelungen, einen Schritt weiter zu gehen und die Allergie erst gar nicht zum Ausbruch kommen zu lassen. In einem Allergiemodell  konnte mit Hilfe von modifizierten Impfviren die Entstehung einer Allergie gegen Hühnereiweiß verhindert werden. MeinAllergiePortal sprach mit Prof. Dr. Stefan Vieths, Vizepräsident und Leiter der Abteilung Allergologie des Paul-Ehrlich-Instituts in Langen, über die Wirkungsweise der Allergie-Impfung.

Herr Prof. Vieths, Sie haben mit Hilfe eines Allergiemodells untersucht, ob durch eine Impfung gegen Hühnereiweiß eine Allergieentstehung verhindert werden kann. Zunächst die Frage: Was ist ein Allergiemodell?

Für unsere Versuche an Mäusen haben wir ein künstliches Allergiemodell genutzt. Zunächst werden die Mäuse auf Hühnereiweiß sensibilisiert und damit "künstlich" eine allergische Immunantwort ausgelöst. Wenn diese sensibilisierten Mäuse dann mit dem Futter Hühnereiweiß aufnehmen, zeigen sie u.a. typische  Magen-Darm-Symptome.

Das Besondere an diesem Modell ist, dass es sich nicht um eine reine IgE-vermittelte Symptomatik handelt, sondern dass auch nicht-IgE-mediierte Mechanismen im Darm stattfinden – die Tiere haben klinisch-allergische Symptome, wie dies bei Menschen mit einer Hühnereiweiß-Allergie auch der Fall ist.

Im ersten Schritt haben wir ein prophylaktisches Modell untersucht. Die Fragen, die wir uns gestellt haben, lauteten: Wie verläuft eine Sensibilisierung mit dem Allergen "Hühnereiweiß", wenn wir die Mäuse vor der Sensibilisierung gegen dieses Allergen impfen? Können wir so das Entstehen der Allergie verhindern? Deshalb haben wir zunächst die gesunden Mäuse geimpft und dann erst die Sensibilisierung gegen Hühnereiweiß vorgenommen.

Das heißt, der Fokus Ihrer Forschung lag auf dem Verhindern der Allergie, nicht auf dem Heilen?

Wir wollen natürlich auch Allergien kurieren können und haben hierfür auch initiale Resultate aus diesem Allergiemodell. Wenn das Immunsystem aber erst einmal "in einer Schieflage" ist, ist es schwieriger einzugreifen. Wir sehen aber auch hier bei von uns entwickelten Allergievakzinen positive Effekte, allerdings müssen wir die Impfdosis und die Impfabfolge noch optimieren, um einen maximalen Effekt zu erzielen. Zwar gehen aktuell die Effekte in die gleiche Richtung wie bei der Prävention, sie sind aber nicht so drastisch wie bei der Impfung vor der Sensibilisierung. Deshalb wollen wir im zweiten Schritt  die  therapeutische Anwendung im Mausmodell untersuchen. In der Praxis wären beide Anwendungen denkbar.


Wie funktioniert das Impfen gegen eine Nahrungsmittelallergie mit dem Impfvirus Vacciniavirus Ankara (MVA)? Was passiert im Körper?

Im Allergiemodell erfolgt die Impfung dadurch, dass der Impfstoff den Mäusen zwei Mal in einer geringen Dosis in die Bauchhöhle injiziert wird. Bei den Studien, die mit dem MVA-Virus (Modifiziertes Vacciniavirus Ankara) am Menschen durchgeführt werden, wird der Impfstoff unter die Haut injiziert.

Das Virus hat einige besondere Eigenschaften. Es ist ein Vaccinia Virus und gehört zur Familie der Pockenviren, hat sich aber über viele Zellpassagen genetisch verändert und löst keine Erkrankung mehr aus. Es ist nicht abgeleitet vom Auslöser der Pocken beim Menschen, dem Variola Virus. Wenn MVA Menschen oder Mäusen injiziert wird, kann es zwar in Zellen eindringen, aber das Virus kann sich dort nicht vermehren. Normalerweise nutzen Viren die Zellmaschinerie um neue Viren zu produzieren und weitere Zellen zu infizieren. Dazu ist dieses Virus aber nicht mehr in der Lage, denn es ist nicht mehr permissiv - ein sehr wichtiger Sicherheitsfaktor! Das Virus kann sich also nicht ausbreiten, sondern lediglich in die Zellen eindringen.

In das Virus haben wir das Gen für das Hühnereiweiß Ovalbumin integriert. Wenn es dann in die Zelle eindringt, stellen die Zellen Virusproteine her – und damit auch das Hühnereiweiß. Dieses wird von der Zelle als Antigen auf der Oberfläche präsentiert. Wir nutzen das Virus also als Transportmittel, mit dem wir das Allergen in die Zelle bringen, um eine Immunantwort zu provozieren und somit eine Immunisierung gegen das betreffende Allergen herzustellen. Das Virus wird genutzt wie eine Art "Fähre" mit deren Hilfe wir dafür sorgen, dass die genetische Information für das Allergen in die Körperzelle hineinkommt. Diese genetische Information für das Allergen wird jedoch nicht in die genetische Ausstattung der Maus oder des Menschen eingebaut. Vielmehr wird das Allergenprotein lediglich für eine gewisse Zeit von den Körperzellen hergestellt und dann ist dieser Effekt wieder vorbei. Die Immunantwort kann nur in dieser Zeitspanne erfolgen.

Worin besteht der wesentliche Unterschied zwischen Allergie Impfung und der Spezifischen Immuntherapie (SIT)?

Bei Allergien gegen Pollen, Insektengifte etc. kann man mit der Spezifischen Immuntherapie gegen die auslösenden Allergene hyposensibilisieren. Dabei wird das jeweilige Allergen in steigenden Dosierungen verabreicht, bis ein gewisser Level erreicht ist, der höher ist, als bei einem möglichen Allergenkontakt. So erreicht man die Hyposensibilisierung gegen das betreffende Allergen.

Unsere Idee bei der Allergie-Impfung ist, dass wir lediglich die genetische Information des Allergens mit Hilfe des Virus in den Körperzellen einbringen und nicht das Allergen selbst. Von den Zellen wird dann kein Allergen ausgeschieden, so dass dieses in Blut oder Körperflüssigkeiten gar nicht präsent ist. Das Allergen wird dem Immunsystem durch das in die Zelle eingedrungenen Virus lediglich präsentiert, um dann eine Abwehrrektion zu erzeugen. Diesen Effekt nutzen wir therapeutisch aus – das Allergen kommt erst gar nicht  an die Stelle, an der es eine allergische Reaktion ausgelösen kann. In der klinischen Anwendung wird es ein wesentlicher Punkt sein zu zeigen, dass Nahrungsmittelallergiker unter der Impfung tatsächlich keine allergischen Reaktionen bekommen können.

Zurzeit laufen viele Studien mit Lebensmittelallergikern zur oralen Toleranzinduktion, also zu einer Spezifischen Oralen Immuntherapie gegen Nahrungsmittelallergene. Aktuell sieht es aber so aus, dass die Therapie bei einem gewissen Prozentsatz der Betroffenen keine Wirkung zeigt, z.B. bei der Allergie gegen Erdnüsse. Auch lassen sich offenbar keine Langzeiteffekte erzielen – nach einer gewissen Allergenkarenz treten erneut allergische Reaktionen auf. Damit ist die Therapie für die Betroffenen kaum als dauerhafte Lösung geeignet.


Wie lange hält der Impfeffekt im Allergie Modell bei der Nahrungsallergie an?

In einer früheren Studie zu diesem Impfvirus konnten wir zeigen, dass die Impfwirkung bei Mäusen über 24 Wochen anhält, wenn man zweimal impft. Angesichts der Lebensdauer einer Maus ist dies ein sehr langer Zeitraum. Versucht man diesen Wert auf die Lebensdauer eines Menschen zu extrapolieren, weist dies auf einen Impfeffekt von mehreren Jahren hin.

Welche Bedeutung haben die Ergebnisse Ihrer Untersuchungen für die weitere Entwicklung von Allergie-Impfstoffen?

Grundsätzlich hat man im Modell eine Gruppe geimpfter Mäuse und eine Gruppe nicht geimpfter Mäuse und vergleicht die jeweilige Reaktion nach einer Sensibilisierung auf Hühnereiweiß. Bei unserem Allergiemodell zeigten 50 Prozent der geimpften Tiere trotz Sensibilisierung keinerlei allergische Symptome. Das ist eine relativ hohe Quote, die aber aus Sicht der Arzneimittelzulassung für eine prophylaktische klinische Behandlung noch nicht ausreichen würde.

Man muss hier auch immer den Nutzen dem Risiko gegenüberstellen. Das von uns genutzte Impfvirus hat in Studien am menschlichen Organismus auch Nebenwirkungen gezeigt, wie dies bei allen Impfstoffen der Fall ist. Eine Schutzwirkung von 50 Prozent bei einem einzigen Allergen wäre deshalb nicht akzeptabel. Wir streben einen Effekt von 90 Prozent oder höher an.

Für einen Einsatz des Impfstoffes zur Allergieprävention wäre es außerdem eine Voraussetzung, dass man die im Kleinkindalter wichtigsten Allergien mit einer einzigen Impfung abdecken könnte. Dann könnte man zum Beispiel die Kinder allergischer Eltern, die eine hohe Atopieneigung aufweisen, nicht nur gegen eine Hühnereiweiß-Allergie, sondern gleichzeitig auch noch gegen eine Allergie gegen Kuhmilch, Weizen, Erdnuss, die wichtigsten Pollen, Milben etc. impfen. Bei Kindern aus Familien, in denen Allergien nie aufgetreten sind, wäre eine Allergie-Impfung dagegen nicht notwendig.

Eine wichtige Frage, die noch anhand von Studien am Menschen überprüft werden müsste, wäre, ob die Allergie-Impfung auch die generelle Allergieneigung unterdrückt. Es wäre ja nicht sinnvoll, wenn die konkret geimpften Allergene keine Allergien mehr auslösen könnten, dafür  aber andere Sensibilisierungen entstehen würden. Wir müssen also sicherstellen – und dies gilt es in zukünftigen Allergiemodellen – abzuklären, dass wir eine Immunmodulation des Abwehrsystems erzeugen, die auch die generelle Neigung unterdrückt, andere Allergien zu entwickeln. Beim therapeutischen Ansatz sieht das natürlich anders aus. Hier besteht ja bereits eine Allergie und man kann einen jeweils allergenspezifischen Impfstoff entwickeln. Bis zur Anwendung am Menschen ist es  jedoch noch ein längerer Weg.


Sie haben im Impfmodell auf Hühnereiweiß geimpft. Sind die positiven Ergebnisse übertragbar auf andere Allergene, wie z.B. Weizen oder Milcheiweiß?

Wir haben in das Virus auch schon ein Garnelenallergen integriert und man sieht hier auch eine entsprechende Immunmodulation. Allerdings konnten wir dies noch nicht überprüfen. Wir diskutieren aktuell auch ein Weizen-  oder ein Pfirsichmodell, weil Pfirsiche  in den Mittelmeerländern ein starkes Allergen sind, aber, ähnlich wie bei den Garnelen, bestehen bei den Pfirsichen praktische Probleme. Man muss z.B. erreichen, dass Mäuse diese Nahrungsmittel in größeren Mengen fressen.

Was sind die nächsten Schritte in der Erforschung der Allergie-Impfung bei Nahrungsmittelallergien?

Das Paul-Ehrlich-Institut ist als Bundesoberbehörde zuständig für die Zulassung und Prüfung von biomedizinischen Arzneimitteln. Bei dem Allergiemodell handelt es sich um angewandte Grundlagenforschung. Anhand eines experimentellen Impfstoffes haben wir gezeigt, dass dieser Impfstoff wahrscheinlich auch das Potenzial für die Behandlung von Menschen hat. Wir selbst können diesen Impfstoff jedoch nicht weiterentwickeln. Es käme sonst zu einem Interessenkonflikt, da das Paul-Ehrlich-Institut die klinischen Prüfungen durchführen würde, die es als Bundesbehörde genehmigen muss.

Welche weiteren Fragen zur Allergieimpfung gegen Lebensmittelallergien müssten noch geklärt werden?

Das Virus selbst wurde schon in zahlreichen Studien am Menschen als Impfvirus gegen Infektionskrankheiten eingesetzt, wie gegen Malaria und in Tumorvaccinen. Dadurch hat man bereits einen guten Eindruck vom Sicherheitsprofil des Virus und hat nicht die grundsätzliche Problematik, dass etwas völlig Neues getestet werden müsste.

Es sind jedoch sicherlich noch Fragen zur Sicherheit offen, die man in toxikologischen Untersuchungen abklären müsste. Eine Frage wäre: Welche weiteren immunologischen Effekte ergeben sich aus den veränderten Viren? Bleibt auch nach dem Einbau des Allergens der wesentliche Sicherheitsfaktor, die Eigenschaft des Virus, sich in den Zellen nicht mehr vervielfältigen zu können, erhalten? Welche unerwünschten Nebeneffekte könnten auftreten? All diese Fragen müssen vor dem Einsatz am Menschen solide geklärt werden. Der nächste Schritt wäre dann eine Sicherheitsstudie, die sich auf die speziellen Effekte des Allergie-Impfstoffes auf betroffene Allergiker bezieht. Hier muss man insgesamt mit einer Entwicklungszeit von sieben bis zehn Jahren rechnen, bis ein solcher Allergie-Impfstoff gegen Nahrungsmittelallergien marktreif wäre.

Herr Prof. Vieths, herzlichen Dank für dieses Gespräch!

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