Regulatorische T-Zellen

Univ.-Prof. Dr. Tobias Bopp, Gruppenleiter am Institut für Immunologie der Universitätsmedizin Mainz

Allergien: Ist die Subpopulation regulatorischer T-Zellen ein Biomarker?

Kommen gesunde Menschen mit Allergenen in Kontakt, werden regulatorische T-Zellen oder Treg-Zellen aktiviert. Diese verhindern eine überschießende Reaktion des Immunsystems und so die Allergieentstehung. Funktioniert dieser Mechanismus nicht - und dies ist bei Allergikern der Fall – stürzt sich das Immunsystem ungehindert auf die harmlosen Allergene und behandelt sie wie gefährliche Eindringlinge. Forschern der Universitätsmedizin Mainz ist es jetzt gelungen, eine bislang unbekannte Subpopulation regulatorischer T-Zellen zu identifizieren. Damit ist ein wesentlicher Schritt zur Erforschung der Mechanismen gelungen, die die Allergieentstehung bedingen. Univ.-Prof. Dr. Tobias Bopp, Gruppenleiter am Institut für Immunologie der Universitätsmedizin Mainz war an der Entdeckung der Subpopulation regulatorischer T-Zellen federführend beteiligt. MeinAllergiePortal sprach mit ihm über die Eignung der Subpopulation regulatorischer T-Zellen als Biomarker.

Herr Prof. Bopp, Sie haben eine Subpopulation regulatorischer T-Zellen entdeckt, die entscheidend an der Entstehung und Manifestation des allergischen Asthmas beteiligt sind. Kann man sagen, welche Mechanismen dahinter stecken?

Man geht davon aus, dass die allergischen Reaktionen durch TH2-Zellen getragen werden. Die von uns entdeckte Population regulatorischer T-Zellen fördern nun die Entstehung eines weiteren Zelltypus, der genau diese TH2-Zellen induziert.

Wahrscheinlich ist diese Funktion evolutiv entstanden, denn die TH2-Zellen dienten hauptsächlich der Bekämpfung extrazellulärer parasitärer Infektionen, wie z.B. Wurminfektionen. Angesichts der Hygienestandards in der westlichen Welt lässt sich dies allerdings nicht mehr reproduzieren. Unser Immunsystem muss sich heutzutage mit anderen Faktoren beschäftigen, mit denen es aus evolutiver Sicht extrem schnell konfrontiert wurde. Dahingegen besteht für die ursprüngliche Funktion, wie die Bekämpfung von Wurminfektionen heute kaum mehr Bedarf.

 

Kann man davon ausgehen, dass das vermehrte Auftreten dieser Treg-Zellpopulation als früher diagnostischer Marker bei allergischen Erkrankungen dienen kann?

Unsere bisherigen Untersuchungen lassen den Schluss zu, denn wir haben bei unseren Studien nicht nur Patienten mit allergischem Asthma, sondern auch Pollenallergiker und Menschen mit atopischem Ekzem untersucht. Dabei waren auch Patienten, bei denen sich sehr früh im Leben allergische Symptome gezeigt haben, eingeschlossen.

Wir denken, dass die von uns entdeckte Subpopulation regulatorischer T-Zellen ein früher diagnostischer Marker sein könnte, der zumindest eine Prävalenz beschreibt und dementsprechend gerade bei kindlichen Verdachtsfällen eingesetzt werden könnte.


Waren unter den von Ihnen untersuchten Patienten auch Nahrungsmittelallergiker?

In dieser Studie waren Nahrungsmittelallergiker nicht involviert, es gibt jedoch vage Hinweise darauf, dass die von uns entdeckte Subpopulation regulatorischer T-Zellen auch bei Nahrungsmittelallergien als Marker dienen könnten.

Aus Mausmodellen wissen wir, dass diese Zellen insbesondere in den schleimhautassoziierten lymphatischen Geweben, d.h. in der Lunge und ganz besonders im Darm, vorkommen. Man findet sie bei Allergikern zwar auch erhöht im Blut, aber sie scheinen insbesondere in die Schleimhäute einzuwandern. Die Vermutung liegt also nahe, dass die Subpopulation regulatorischer T-Zellen bei Nahrungsmittelallergien eine gewisse Rolle spielt. In unseren anschließenden Studien werden wir deshalb untersuchen, ob es Zusammenhänge zwischen der Intoleranz gegenüber bestimmten Nahrungsmittelallergenen und einer erhöhten Zahl dieser Subpopulation regulatorischer T-Zellen gibt.

Wie früh wäre eine Diagnose möglich?

Noch wissen wir das nicht genau, dazu werden wir zusammen mit Kollegen aus der Medizin retrospektive Studien an Kindern mit einer genetischen Prävalenz durchführen, d.h. anhand von Kindern, deren Eltern beide Allergiker sind und die bereits engmaschig betreut und untersucht wurden. Durch die Betreuung über einen langen Zeitraum weiß man heute, welche dieser Kinder Allergien entwickelt haben und um welche Allergien es sich handelt. Anhand von eingefrorenen Blutproben lässt sich dann ermitteln, wie früh man die Subpopulation regulatorischer T-Zellen findet und wie gut dies als Marker genutzt werden kann.

Wie funktioniert der Test auf die Subpopulation regulatorischer T-Zellen?

Der Test lässt sich an peripherem Blut, d.h. an Blut aus den Adern, sehr gut durchführen. Die Schwere der allergischen Symptome spielt dabei keine Rolle – hier gibt es keine Korrelation mit dem Auftreten der Subpopulation regulatorischer T-Zellen. Auch bei sehr geringen IgE-Konzentrationen im Blut und evtl. leichten Allergiesymptomen findet man schon eine sehr stark erhöhte Zahl dieser Subpopulation regulatorischer T-Zellen.

Interessant ist hierbei die Erkenntnis, dass diese Subpopulation regulatorischer T-Zellen zum einen zur initialen Zündung der Allergie beiträgt und zum anderen die Entzündungsreaktion unter einer allergischen Reaktion nutzt, um weiter zu expandieren. Das bedeutet: Das System schaukelt sich gegenseitig hoch.“


Wie funktioniert der Test auf die Subpopulation regulatorischer T-Zellen in der Praxis?

Der Test ist, wie gesagt, ein Bluttest an Vollblut. Rein technisch handelt es sich dabei um FACS-Analysen, ein physikalischer Prozess, der nicht sehr aufwändig ist. Man benötigt den entsprechenden Antikörper, denn dieser erkennt genau das Molekül, das diese Subpopulation regulatorischer T-Zellen ausmacht. Der Antikörper wird mit einem leuchtenden Molekül, einem Fluorophor markiert, d.h. einer fluoreszierenden Substanz. Wenn der Antikörper dann an das Molekül bindet, kann man das Leuchten mit einem Durchflusszytometer messen. Dieser Test wird mit anderen Antikörpern an allen Kliniken und Laboren standardisiert durchgeführt. Einer schnellen Nutzung des Tests steht damit nichts im Wege. Im Moment überprüfen wir die Einsetzbarkeit des Tests gerade anhand größerer Kohorten.  Dabei untersuchen wir die Einsetzbarkeit bei Allergien, aber auch bei anderen Erkrankungen.

Wie könnte man therapeutisch auf eine frühe Allergie-Diagnose reagieren?

Wenn sich die Subpopulation regulatorischer T-Zellen als früher diagnostischer Marker bestätigt, könnte man bei der Behandlung von Allergien möglicherweise viel früher modulativ eingreifen, z.B. mit der spezifischen Immuntherapie, um den allergischen Marsch oder eine Chronifizierung zu verhindern.

In Ihren Untersuchungen konnten Sie die Hauptfunktion von Treg-Zellen, nämlich die Verhinderung überschießender Immunreaktionen, vorübergehend „abschalten“, was bedeutet das?

Regualtorische T-Zellen lassen sich über ein Molekül „abschalten“, d.h. dass sie ihre Aufgabe, nämlich die Verhinderung einer überschießenden Immunreaktion, nicht mehr wahrnehmen können. Bei einer Allergie ist dies einer der zentralen Mechanismen. Im Zusammenhang mit der spezifischen Immuntherapie geht man davon aus, dass die regulatorischen T-Zellen förderlich sind und Allergien abschwächen können.

Ein Problem entsteht dann, wenn sich das Gleichgewicht zwischen den abschaltbaren und den nicht abschaltbaren regulatorischen T-Zellen zugunsten der abschaltbaren Zellen verändert. Werden die abschaltbaren regulatorischen T-Zellen dann abgeschaltet, befördert dies die Entstehung von Allergien und eventuell auch Autoimmunerkrankungen. Dies konnten wir in unseren Studien nachweisen.


War es umgekehrt möglich, die regulatorischen T-Zellen auch wieder „einzuschalten“?

Im Moment können wir die regulatorischen T-Zellen zwar „abschalten“, nicht jedoch „einschalten“. Es wäre jedoch eine Überlegung, diese Moleküle, über die das „Abschalten“ erfolgt, durch Antikörper zu blockieren. Solche Antikörper stehen zurzeit aber noch nicht zur Verfügung und wir wissen auch noch nicht, wie wir dies medikamentös beeinflussen können.

Sie erwähnten, dass Ihre Erkenntnisse zu dieser Subpopulation regulatorischer T-Zellen nicht nur für Allergien gelten, sondern auch für andere Erkrankungen, welche?

Wir prüfen gerade, inwieweit unsere Erkenntnisse auch für Multiple Sklerose gelten und planen eine ähnliche Untersuchung für Psoriasis.

Zeitgleich untersuchen wir den Zusammenhang zwischen dieser Subpopulation regulatorischer T-Zellen und Tumor-Erkrankungen. Bei einer Tumorerkrankung geht man eigentlich von einer zu geringen Immunreaktion gegen den Tumor, d.h. das entartete Gewebe, aus. Man weiß aber, dass regulatorische T-Zellen den Tumor schützen können. In diesem Zusammenhang wäre es förderlich, wenn man die regulatorischen T-Zellen „abschalten“ und damit eine bessere Immunantwort gegen den Tumor zulassen könnte. Dies wäre dann im Vergleich zur Allergie der umgekehrte Effekt.

Ihr Ziel ist es innovative Therapien zu entwickeln, wie geht es weiter in der Forschung?

Nach den Untersuchungen am Mausmodell versuchen wir die gewonnen Ergebnisse auf den Menschen zu übertragen, was bisher sehr gut gelungen ist. Unser Ziel ist es, den diagnostischen Marker weiter voranzubringen und vielleicht den „Einschalter“ zu finden.

Herr Prof. Bopp, herzlichen Dank für dieses Gespräch!

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