Systemischer Lupus: Wie helfen neue Therapien!
Der systemische Lupus erythematodes (SLE) gehört zu den sogenannten Kollagenosen. Eine Kollagenose ist eine entzündlich-rheumatische Erkrankung, bei der u.a. Autoantikörper gebildet werden, es handelt sich also um eine Autoimmunerkrankung. Betroffen sein können beim systemischen Lupus sowohl die Haut als auch verschiedene Organe. Im Rahmen des Deutschen Rheumatologiekongresses 2023 sprach MeinAllergiePortal mit Prof. Dr. med. Martin Kriegel, Leiter Rheumatologie und Klinische Immunologie an der Universitätsklinik Münster, über neue Therapien, wie sie helfen und wo sie ansetzen.
Autor: Sabine Jossé M.A.
Interviewpartner: Prof. Dr. med. Martin Kriegel
Herr Prof. Kriegel, wie häufig ist die systemische Form des Lupus erythematodes?
In Deutschland schätzt man, dass ungefähr 40.000 Menschen an einem systemischen Lupus leiden. Die sogenannte „Prävalenz” beträgt bis zu 0,1 Prozent. Damit ist der Lupus erythematodes keine sehr häufige Erkrankung, aber auch nicht ganz selten und auf jeden Fall ernst zu nehmen.
Wie entwickeln sich die Erkrankungszahlen beim Lupus erythematodes?
Über die letzten Jahrzehnte haben wir gesehen, dass immunvermittelte Erkrankungen, einschließlich Autoimmunerkrankungen, generell häufiger werden. Das gilt vor allem für die industrialisierten Nationen wie zum Beispiel Deutschland. Auch beim systemischen Lupus erythematodes entwickeln sich die Erkrankungszahlen stetig aufwärts. Deshalb ist es wichtig, den SLE in Deutschland bekannter zu machen und so eine schnellere Diagnose zu ermöglichen.
Was weiß man über die Ursachen steigender Inzidenzen bei Autoimmunerkrankungen wie dem Lupus erythematodes?
Der Anstieg über die letzten Jahrzehnte bedeutet, daß nicht die Gene allein die Ursache für die steigenden Erkrankungszahlen bei chronisch entzündlichen Erkrankungen sein können. Genveränderungen brauchen mehr Zeit, so daß Umweltfaktoren eine wichtige Rolle spielen.
Welche Umweltfaktoren könnten Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodesbegünstigen?
Zur Frage, welche Umweltfaktoren den Lupus befördern könnten, gibt es viele Theorien. Zum Beispiel weiß man, daß Sonnenlicht ein Trigger für Schübe bei Lupus sein kann. Man weiß auch, dass eine unterschiedliche Ernährung die Mikroben, die im Darm leben, verändern kann. Die Gesamtheit dieser Mikroben, das sogenannte Mikrobiom, kann wiederum das Immunsystem auf vielfältige Weise beeinflussen.
Welche Rolle spielt das Mikrobiom des Darmes beim Lupus erythematodes?
Das Mikrobiom ist ein großer Einflußfaktor beim systemischen Lupus und wird intensiv erforscht, auch bei uns in Münster. Wir nehmen an, daß das Mikrobiom durch die moderne Lebensweise negativ beeinflusst wird und daß dadurch das Immunsystem, das täglich mit den Mikroben kommuniziert, gestört wird. Unter anderem wird das Mikrobiom aber auch durch Antibiotika-Gaben beeinflußt, die zwar oft nötig und hilfreich sind, aber leider auch viel zu oft unnötig verschrieben werden. Darüber hinaus gibt es auch eine Reihe von weiteren Umweltfaktoren, die die Funktion des Mikrobioms stören könnten. Aktuell weiß man noch nicht genau, warum es zu Erkrankungen wie dem Lupus Erythematodes kommt.
Wie sieht die klassische Therapie beim systemischen Lupus erythematodes aus und welche Substanzen werden genutzt?
Seit langem nutzen wir zur Behandlung des systemischen Lupus erythematodes vor allem Antimalariamittel, die klassische Substanz ist Hydroxychloroquin. Diese Antimalariamittel wirken immunmodulierend, nicht immunsuppressiv, und werden sehr gut vertragen, vorausgesetzt es besteht keine Allergie.
Im akuten Stadium wird SLE mit Kortikosteroiden oder nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) therapiert.
Darüber hinaus gibt es eine ganze Reihe von modernen Immunsuppressiva, die die Aktivität des Lupus sehr gut reduzieren können. Für unsere Patientinnen und Patienten stehen schon seit vielen Jahren die sogenannten synthetischen Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARD) zur Verfügung. In den letzten Jahrzehnten sind zudem auch viele neue Biologika, die sogenannten biologischen DMARDs hinzugekommen.
Handelt es sich um einen sehr schweren Fall von Lupus, setzen wir auch Chemotherapie ein, eine zytotoxische Therapie, die sehr breit immunsupprimierend wirkt.
Welche Faktoren spielen bei der Auswahl der Lupus-Therapie eine Rolle?
Ausschlaggebend für die Behandlung das Lupus sind der Schweregrad, und welche Organe befallen sind.
Wie erfolgt beim systemischen Lupus die Einteilung der Schweregrade?
Wir teilen den Lupus in die Schweregrade „mild”, “moderat” und “schwer“ ein, und dafür gibt es verschiedene Kriterien. Man orientiert sich zum Beispiel am Schweregrad der Arthritis oder an Veränderungen im Blutbild wie der Anzahl oder Beeinträchtigung der Blutplättchen. Auch die Haut wird beim Lupus zur Beurteilung des Schweregrades herangezogen. Dazu gehören das Ausmaß der Hautveränderungen und wie viel der Hautoberfläche betroffen ist. Auch ob die Gefäße in der Haut in Mitleidenschaft gezogen wurden, d.h. ob eine sogenannte Vaskulitis vorliegt, wird in die Beurteilung des Schweregrades mit einbezogen. Berücksichtigt wird bei der Einteilung der Schweregrade des Lupus insbesondere auch, ob innere Organe betroffen sind.
Welche Organe können beim Lupus erythematodes betroffen sein und wie beeinflußt dies den Schweregrad?
Wenn zum Beispiel die Niere, das Zentralnervensystem oder die Lunge stark geschädigt sind, dann sich das Anzeichen eines schweren Lupus. Hierzu steht den behandelnden Ärztinnen und Ärzten ein detaillierter Kriterienkatalog zur Verfügung, so dass im klinischen Alltag eine Einteilung des Lupus in mild, moderat oder schwer gut möglich ist.
Wie wirkt sich der Schweregrad beim Lupus auf die Therapie aus?
Bei der Lupus-Behandlung arbeiten wir mit einer Art Stufentherapie nach Schweregrad. Man beginnt mit der bereits erwähnten Basis-Therapie mit Hydroxychloroquin und akut mit Kortikosteroiden, oft in verschiedenen Dosen.
Ausschlaggebend für die weitere Therapie ist, ob Organe befallen sind. Wenn keine Organe befallen sind, reicht manchmal Hydroxychloroquin aus. Wenn eine Arthritis vorliegt, könnte man auch bei leichten Entzündungen der Organe mit Methotrexat oder Azathioprin gut behandeln. Bei moderatem bis schwerem Lupus, wenn auch die Niere geschädigt ist, gibt es eine ganze Reihe von Medikamenten, die die Symptome gut kontrollieren können. Seit langer Zeit steht dafür ein sehr wirksames synthetisches DMARD zur Verfügung, Mycophenolatmofetil bzw. Mycophenolsäure.
Bei ganz schwerem Lupus kann auf Cyclophosphamid zurückgegriffen werden, das ist eine Art Chemotherapie, die heutzutage nicht mehr ganz so hoch dosiert eingesetzt wird, so dass sie auch gut verträglich ist. Es gibt aber auch neue, gezieltere Lupus-Therapien.
Welche neuen Therapien stehen zur Behandlung von Lupus erythematodes zur Verfügung?
Es wurden die sogenannten biologischen DMARDs entwickelt, die bestimmte Immunzellen, die B-Zellen, hemmen. Hier kann man heutzutage zum Beispiel mit Belimumab, einem voll humanen monoklonalen Antikörper, der selektiv gegen den B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS) gerichtet ist, sehr gute Erfolge erzielen.
Man kann auch weitere Zytokine oder deren Signalwege hemmen, zum Beispiel den Typ-1-Interferon Signalweg, der ja bei Lupus sehr wichtig ist, durch Anifrolumab. Anifrolumab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen den Interferon-alpha Rezeptor gerichtet ist.
Ganz neu und speziell zur Behandlung des Nieren-Lupus gibt es nun Voclosporin als Tablette zum Einnehmen. Dies ist eine Weiterentwicklung des schon lange bekannten Cyclosporin A, einem synthetischen DMARD, das genauso wirkt wie der Vorläufer. Die neue Substanz ist besser verträglich und Blutspiegelkontrollen sind nicht mehr nötig.
Es gibt heutzutage also eine gut wirksame, breite Palette an Therapieoptionen für Lupus und auch für rheumatische Erkrankungen im Allgemeinen.
Wirken die genannten Therapien auch beim kutanen Lupus?
Neben topischen, also auf die Haut aufzutragenden. Therapien würde man auch bei der Behandlung des Haut-Lupus zunächst Hydroxychloroquin als orale Therapie empfehlen. Reicht das nicht aus, würde man zum Beispiel mit Tacrolimus, einem synthetischen DMARD, behandeln. Auch Cyclosporin A kann beim Haut-Lupus gut wirken, und bei den biologischen DMARDs wirken Anifrolumab wie auch Belimumab effektiv bei Haut-Lupus. Diese Substanzen würde ich zur Behandlung des schweren kutanen Lupus durchaus empfehlen.
Kennt man schon Marker, mit deren Hilfe sich vorab definieren läßt, welche Substanzen welchen Lupus-Patienten helfen können?
Nach Biomarkern wird gesucht, aber dies gestaltet sich weiterhin schwierig. Aktuell wird zum Beispiel für Anifrolumab untersucht, ob man mit Hilfe der Typ-1-Interferon Signatur, die durch diese Substanz ja gehemmt wird, Schlüsse auf die Wirksamkeit der Therapie ziehen kann. Aber molekulare Biomarker werden bei der Lupus-Therapie noch nicht routinemäßig eingesetzt. Klassischerweise orientiert man sich noch immer an den Entzündungssignalen im Blut und an den klinischen Symptomen des Patienten. Auch Hinweise auf eine Schädigung der Organe wie zum Beispiel Eiweiß im Urin bei Nierenschädigung, gehen in die Auswahl der passenden Therapie ein. Es wird sicher in naher Zukunft bessere Biomarker geben, die uns erlauben, noch genauer zu sagen, ob der Patient oder die Patientin ansprechen wird oder nicht.
An welchen Lupus-Therapien wird zur Zeit geforscht?
Geforscht wird aktuell an den sogenannten Small Molecules oder JAK-Inhibitoren. Sehr vielversprechend erscheint in Phase-III-Studien das Deucravacitinib, der erste TYK2-Inhibitor aus der Wirkstoffgruppe der Januskinase (JAK)-Inhibitoren, der auch den wichtigen Typ-1-Interferon-Signalweg hemmt.
Darüber hinaus befinden sich mehrere Substanzen in der Entwicklung, die sich gegen die sogenannten B-Zellen richten. B-Zellen sind spezielle Immunzellen, die Antikörper produzieren und die beim Lupus ein wichtiger Teil der Pathogenese darstellen. Zu diesen Therapien gehört Obinutuzumab, ein monoklonaler Antikörper gegen B-Zellen, der die B-Zellen sehr tief hemmt und der ebenfalls zu den biologischen DMARDs gehört.
Eine noch tiefer an den B-Zellen ansetzende Methode, die sich in der Entwicklung befindet, ist die moderne CAR-T-Zell-Therapie. Sie wirkt über sogenannte chimäre antigene Rezeptoren (CAR), die von veränderten T-Zellen hergestellt werden und spezifisch den Marker CD19 auf B-Zellen attackieren. Die CAR-T-Zell-Therapie wurde bereits sehr erfolgreich bei Patienten mit sehr schwerem Lupus in einer kleinen Fallserie eingesetzt. Vom Einsatz im klinischen Alltag ist die CAR-T-Zell-Therapie noch weit entfernt, aber an den universitären Zentren versuchen wir zunehmend, die CAR-T-Zell-Therapie bei schwer betroffenen Lupus-Patienten einzusetzen.
Eine weitere Therapiemöglichkeit bei Lupus wird mit dem monoklonalen Antikörper Daratumumab untersucht. Daratumumab ist ebenfalls ein sehr breit ansetzender B-Zell-Hemmer, der sich gegen den Marker CD38 richtet.
Diese neueren Substanzen sind im klinischen Alltag außerhalb von Studien jedoch noch nicht verfügbar.
Herr Prof. Kriegel, herzlichen Dank für dieses Gespräch!
Wichtiger Hinweis
Unsere Beiträge beinhalten lediglich allgemeine Informationen und Hinweise. Sie dienen nicht der Selbstdiagnose, Selbstbehandlung oder Selbstmedikation und ersetzen nicht den Arztbesuch. Die Beantwortung individueller Fragen durch unsere Experten ist leider nicht möglich.
