Autoimmunerkrankungen Auftreten Familien

Autoimmunerkrankungen: Wann kommt es zu gehäuftem Auftreten in Familien?; Bildquelle: D. Schuppan

Zöliakie, wann kommt es zu weiteren Autoimmunerkrankungen?

Zöliakie gehört zu den Autoimmunerkrankungen und man weiß, dass hier die Vererbung eine Rolle spielt. Ebenso ist bekannt, dass Autoimmunerkrankungen vergesellschaftet auftreten können. Dann bestehen bei einem Patienten gleichzeitig mehrere Autoimmunerkrankungen. In manchen Familien treten Autoimmunkrankheiten gehäuft auf. Ein Grund für Professor Dr. med. Dr. rer. nat. Detlef Schuppan, dieses Phänomen zu untersuchen. Prof. Schuppan ist Professor of Medicine an der Harvard Medical School in Boston, USA, Leiter des Instituts für Translationale Immunologie und der Ambulanz für Zöliakie, Dünndarmerkrankungen und Autoimmunität am Universitätsklinikum Mainz, Vorsitzender des wissenschaftlichen Beirats der Deutschen Zöliakiegesellschaft und Vertreter der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Mit MeinAllergiePortal sprach er darüber, warum Autoimmunerkrankung in seltenen Fällen nicht allein kommen.

Autor: Sabine Jossé M.A.

Interviewpartner: Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Detlef Schuppan

Herr Prof. Schuppan, was ist eine Autoimmunerkrankung?

Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Fehlregulation des körpereigenen Immunsystems. Die Immunzellen richten sich nicht ausschließlich gegen unwillkommene Eindringlinge, zum Beispiel, Bakterien oder Viren, sondern auch gegen körpereigene Zellen und Gewebe. Dies führt dann zu chronischen Erkrankungen bestimmter Organe. Den Autoimmunerkrankungen liegen definierte genetische Veranlagungen zugrunde. Darüber hinaus wird ihre Ausprägung durch Umwelteinflüsse verstärkt oder vermindert. Zu diesen Einflüssen gehören zum Beispiel auch die Ernährung und die Darmmikroben, die unter anderem mit den Immunzellen in der Darmwand wechselwirken. Diese Immunzellen des Darms stehen wiederum im Austausch mit anderen Organen des Körpers und beeinflussen damit im Guten wie im Bösen auch Autoimmunerkrankungen. Im Guten bedeutet dies, dass viele Personen mit einem hohen genetischen Risiko für Autoimmunerkrankungen gar nicht erst an einer Autoimmunerkrankung erkranken oder einen milden Verlauf haben, da „Verstärker“ aus der Umwelt fehlen.

Wie häufig kommt es bei einem Patienten zu mehreren Autoimmunerkrankungen?

Bei der Zöliakie kommt es sehr häufig zu weiteren Autoimmunerkrankungen. Das liegt insbesondere an mehreren gemeinsamen genetischen Voraussetzungen. Es gibt gute Querschnittstudien, die zeigen, dass bei den erwachsenen Zöliakie-Patienten ein Drittel von einer weiteren Autoimmunerkrankung betroffen ist.

Kann man pauschal sagen, welche Symptome bei Zöliakie-Betroffenen auf eine weitere Autoimmunerkrankung hindeuten?

Das können Allgemeinsymptome wie Schwäche und Müdigkeit oder Gelenkbeschwerden sein, aber auch spezifischere Symptome wie neurologische Störungen, Zeichen eines Diabetes oder anderweitige Entzündungen des Darms oder außerhalb des Darms. Es macht Sinn, bei Zöliakie generell mittels einiger Bluttests nach Hinweisen für andere Autoimmunerkrankungen zu suchen.

Sie haben eine Studie zum gehäuften Auftreten von Autoimmunerkrankungen in bestimmten Familien durchgeführt, was genau haben sie untersucht?

Unsere Studie an 250 Familienmitgliedern ist die größte Studie dieser Art weltweit und wurde bisher nur als Kurzartikel publiziert1. Ich habe diese Untersuchung gemeinsam mit meinem Kollegen, dem Endokrinologen Prof. G. J. Kahaly und Doktoranden an der Mainzer Universitätsmedizin durchgeführt. Dafür haben wir ganze Familien untersucht, die eine besondere Veranlagung haben, neben der Zöliakie noch andere Autoimmunerkrankungen zu entwickeln. In manchen Fällen treten sogar zwei bis drei Autoimmunerkrankungen gleichzeitig auf. In unserer Studie haben wir uns besonders auf die Familienmitglieder konzentriert, die neben der Zöliakie sowohl eine Typ-1-Diabetes als auch eine autoimmune Schilddrüsenerkrankung und gegebenenfalls noch eine weitere Autoimmunerkrankung hatten.

Welche Autoimmunerkrankungen kommen denn bei Zöliakie häufig zusammen vor?

Die wichtigsten Autoimmunerkrankungen, die auch in Bezug auf die Anzahl der Erkrankten einen Schwerpunkt bilden, sind die folgenden:

  • Klassische insulinabhängiger Typ-1-Diabetes
  • Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen wie:
    • Überfunktion der Schilddrüse, Morbus Basedow
    • Unterfunktion der Schilddrüse, Hashimoto-Thyreoiditis
  • Erkrankungen des sogenannten rheumatoiden Formenkreises (klassisches Rheuma, Lupus etc.)

Es ist schon lange bekannt, dass es zu einer Häufung dieser Autoimmunerkrankungen bei Zöliakie kommen kann. Umgekehrt findet man bei Patienten mit Typ-1-Diabetes, Morbus Basedow und Hashimoto-Thyreoiditis auch häufig eine Zöliakie. Jedoch ist das gleichzeitige Vorkommen mehrerer Autoimmunerkrankungen seltener.

Dermatitis herpetiformis Duhring (Morbus Duhring) ist bekannt als Sonderform der Zöliakie - Ist Morbus Duhring auch eine Autoimmunerkrankung?

Auch beim Morbus Duhring handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung, die allerdings immer in Kombination mit einer meist milden Zöliakie auftritt, und zwar bei ca. 2 bis 5 Prozent der Zöliakiepatienten. Die Therapie der Wahl ist die glutenfreie Diät. Allerdings lassen sich schwere Hautmanifestationen (Blasenbildung) zusätzlich mit dem Wirkstoff Dapson behandeln.

Wird jeder Zöliakie-Patient auf weitere Autoimmunerkrankungen getestet?

Das ist leider nicht die Regel, unter anderem wegen der Kosten, die dadurch entstehen. Im Rahmen unserer Familiensprechstunde bieten wir dies jedoch bereits für Kinder aus sogenannten Risikofamilien an.

Heißt das, dass bei diesen Patienten, inklusive der Zöliakie, bis zu vier Autoimmunerkrankungen parallel auftreten können?

In diesen Spezialfällen können zwei, drei und mehr Erkrankungen gemeinsam auftreten. Die Patienten können dann eine Zöliakie, Typ-1-Diabetes, Morbus Basedow oder Hashimoto-Thyreoiditis und, zum Beispiel, Rheuma oder eine Autoimmungastritis, eine Magenentzündung, haben. Die speziellen immunologischen Konstellationen in diesen Familien führen also nicht nur dazu, dass diese Autoimmunerkrankungen im Zusammenhang mit Zöliakie häufiger auftreten, sondern es kommt auch häufiger zu multiplen Autoimmunerkrankungen bei ein und demselben Patienten, insbesondere durch genetische Faktoren. Glücklicherweise handelt es sich dabei um ein seltenes Phänomen. Die Häufigkeit dieser Konstellation liegt für die deutsche Bevölkerung zwischen 1:10.000 und 1:20.000.

Haben dann auch oft mehrere Familienmitglieder mehrere Autoimmunerkrankungen?

Ja, denn diese Häufung ist nicht nur auf einen einzelnen Patienten beschränkt, sondern betrifft dann oft auch dessen Verwandte ersten Grades. Das heißt Eltern, Geschwister oder Kinder des Patienten können ebenfalls verstärkt von diesen parallel auftretenden Autoimmunerkrankungen betroffen sein.

Heißt das, Verwandte zweiten, dritten, etc. Grades sind in diesen Familien mit multiplen Autoimmunerkrankungen weniger gefährdet?

Ja, denn umgekehrt kann man sagen: Je weiter entfernt die verwandtschaftliche Beziehung zum Patienten ist, desto geringer das genetische Risiko. Großeltern, Enkelkinder, Cousins oder Neffen sind nicht im gleichen Maße betroffen wie die Verwandten ersten Grades.

Hat die Anzahl der Autoimmunerkrankung einen Einfluss auf die Lebenserwartung?

Die meisten Autoimmunerkrankungen beeinträchtigen die Lebensqualität. Beispiele sind die rheumatoide Arthritis oder autoimmune Schilddrüsenerkrankungen. Sie haben seltener einen Einfluss auf die Lebenserwartung, wenn sie optimal geführt und behandelt werden. Jedoch ist bei schweren Verläufen bestimmter Autoimmunerkrankungen, dazu gehören zum Beispiel der Lupus, die multiple Sklerose oder der schlecht einstellbare Typ 1 Diabetes, auch die Lebenserwartung vermindert. Die Therapien für derartige Verläufe haben sich aber in den letzten Jahren erheblich gebessert.

Wie erklärt sich dieser Zusammenhang zwischen Zöliakie und vielfach auftretenden Autoimmunerkrankungen?

Die Häufung von Autoimmunerkrankungen bei Zöliakie erklärt sich dadurch, dass die genetische Veranlagung für Zöliakie, die bei einem Drittel der Bevölkerung gegeben ist, auch eine Veranlagung für zum Beispiel Typ-1-Diabetes und Schilddrüsenautoimmunerkrankungen darstellt. Dabei handelt es sich um die (Immun-) Gene HLA-DQ2 und HLA-DQ8, sowie HLS-DR3 und HLA-DR4. Diese Gene erhöhen die Wahrscheinlichkeit, sowohl eine Zöliakie als auch eine Autoimmunerkrankung zu entwickeln. Dazu gehören, wie gesagt, Typ-1-Diabetes und die Schilddrüsenautoimmunerkrankungen, aber auch rheumatoide Arthritis und einige andere Autoimmunerkrankungen. Nicht belegt ist ein Zusammenhang mit Multipler Sklerose.

Gibt es Autoimmunerkrankungen, die besonders häufig die „Ersterkrankung“ sind?

In der Regel wird eine Zöliakie, zumindest in milder Form, bereits im Säuglingsalter mit der Aufnahme glutenhaltiger Nahrungsmittel ausgelöst. Klinisch manifest wird sie oft erst im Erwachsenenalter. Man spricht dann von einer latenten Zöliakie. Wahrscheinlich kann man deshalb von einer zuerst bestehenden subklinischen Ausprägung der Zöliakie ausgehen. Weiter ist anzunehmen, dass sich die anderen Autoimmunerkrankungen erst später entwickeln. Das ist zwar nicht 100prozentig gesichert, aber eine gewisse Logik und die Beobachtungen aus der Praxis sprechen für diese Reihenfolge.

Spielt es für die Anzahl der Komorbiditäten eine Rolle, ob Mutter oder Vater an Autoimmunkrankheiten erkrankt waren?

In der Regel ist die Penetranz, die prozentuale Wahrscheinlichkeit der Vererbung, von der Mutter zu den Kindern stärker als die vom Vater.

Bestimmte Infekte, wie zum Beispiel mit dem Epstein-Barr-Virus, sollen das Risiko für Autoimmunerkrankungen erhöhen, wie ist dies einzuordnen?

Es gibt hier einen gut begründbaren Verdacht, dass bestimmte Infektionen, mit denen wir uns fast alle bereits früh auseinandersetzen, in einigen empfänglichen Betroffenen an der Auslösung von Autoimmunerkrankungen, oder auch einem Erschöpfungssyndrom, beteiligt sein können. Dazu gehört neben vielen anderen Kandidaten auch das Epstein Barr Virus. Es gibt hier viele sogenannte Assoziationsstudien (Nachweis von Virus-Antikörpern im Blut), jedoch kaum klare Kausalitätsstudien.

Welche Rolle spielen die Therapie in Form der glutenfreien Ernährung und die Therapietreue bzgl. der Autoimmunerkrankungen für die Anzahl der Komorbiditäten?

Einiges spricht dafür, dass eine glutenfreie, das heißt im Wesentlichen weizenfreie, Ernährung, die Entstehung weiterer Autoimmunerkrankungen möglicherweise hinauszögern und vielleicht sogar verhindern kann. Klar ist mittlerweile jedoch, dass Autoimmunerkrankungen durch Weizenkonsum verstärkt werden können. Das liegt an speziellen Proteinen in glutenhaltigen Getreiden, den sogenannten ATI (Amylase-Trypsin-Inhibitoren), die nur 3 bis4 Prozent des Weizenproteins ausmachen. Sie aktivieren nach Weizenverzehr Immunzellen in der Darmwand. Die so aktivierten Immunzellen scheinen über den Blutstrom in entfernte Organe zu wandern, um dort eine bereits laufende Autoimmunerkrankung zu verstärken. Wir konnten dies in Tiermodellen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, chronischer Lebererkrankungen, des Lupus und sogar der multiplen Sklerose und der Altheimer-Erkrankung zeigen, Inzwischen haben wir auch klinische Studien zum familiären Mittelmeerfieber, zur Colitis ulcerosa und einer autoimmunen Lebererkrankung (PSC) sowie zur multiplen Sklerose durchgeführt, die klar eine Verbesserung der Symptome und Entzündungswerte bei diesen Erkrankungen unter weizenfreier Diät zeigen.

Ist eine Autoimmunerkrankung heilbar?

Autoimmunerkrankungen können milde, aber auch schwerwiegend verlaufen. Außserdem verlaufen sie oft in Schüben. In einigen Fällen erlöscht die Organfunktion und damit auch die Entzündung, und erfordert eine lebenslange Substitution, wie bei der Hashimoto Thyroiditis (Unterfunktion) oder dem Typ 1 Diabetes - Verlust der Insulin produzierenden beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse. Bei den aktiven Autoimmunerkrankung kann es nach Jahren tatsächlich auch in einigen Fällen zum Stillstand bzw. zu einer Heilung ohne weitere Medikamente kommen.

Gibt es, abgesehen von bestehenden Autoimmunerkrankungen, weitere Risikofaktoren, die Autoimmunerkrankungen bedingen?

Es gibt Hinweise, dass Riskopatienten, die auf eine weizenfreie Ernährung umstellen, möglicherweise das Risiko weiterer Immunerkrankungen verringern könnten. Durch eine weizenfreie Kost werden, wie oben erwähnt, Gluten auch andere Weizenproteine, die ATI ausgeschlossen bzw. deutlich reduziert. Diese ATI schädigen auch die Darmbarriere und begünstigen damit Entzündungen.

Mit Sicherheit sind bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen auch Faktoren wie die Ernährung allgemein und das intestinale Mikrobiom, die Darmbakterien, die unser Immunsystem modulieren relevant. Auch die Koexistenz von Allergien könnte eine Rolle spielen.

Ebenso spielen wahrscheinlich andere Umweltfaktoren eine Rolle. Es gibt zahlreiche Untersuchungen, die zeigen konnten, dass Umweltfaktoren im Zusammenhang mit Zöliakie bzw. anderen Autoimmunerkrankungen eine verstärkende bzw. abschwächende Wirkung haben können. Auch im Hinblick auf Allergien ist es bekannt, dass Allergene durch chemische Modifizierung von Umweltgasen wie Ozon oder CO2 modifiziert werden können und dass sich ihre Allergenität dadurch erhöht. Ferner scheinen Emulgatoren in verfeinerten Nahrungsmitteln, insbesondere Polysorbat und Carrageenan, die Darmbarriere zu schädigen und über einen „Leaky Gut“ Entzündungen im Darm und im Körper allgemein zu begünstigen.

All diese Faktoren sind bisher nur in Ansätzen untersucht. Wir untersuchen sie aktuell zum Beispiel in Kooperation mit dem Max-Planck-Institut für Biochemie. Eine zentrale Frage ist hier, inwiefern umweltbedingte chemische Modifikationen von Allergenen, die unter anderem durch die Düngung oder durch Luftkontamination verursacht werden, die allergene Antwort potenzieren können. Dies scheint für eine Reile von inhalativen Allergen, aber auch für die Weizen-ATI der Fall zu sein.

Über das intestinale Mikrobiom weiß man zur Zeit leider noch nicht so viel…

Es gibt gewisse Hinweise darauf, welche Bakterien des Darmes eine positive Auswirkung auf das Immunsystem haben können, zum Beispiel Laktobazillen und Bifidobakterien.

Wichtige Fragen sind: Wie lässt sich das Mikrobiom des Darmes durch die Nahrung positiv beeinflussen? Wie lassen sich bestimmte Bakterien durch die Ernährung gezielt fördern?

Welche Rolle spielt der Lebensstil für die Zusammensetzung des Darmmikrobioms?

Es gibt Untersuchungen, die zeigen konnten, dass sogar die körperliche Aktivität einen Einfluss auf das intestinale Mikrobiom hat.

Zu diesem Themenkomplex liegen primär präklinische Daten, Daten aus dem Mausmodell, vor. Es gibt aber auch schon die ersten klinischen Daten, insbesondere aus Kohortenstudien, die einen erheblichen Einfluss des Darm-Mikrobioms auf den Stoffwechsel und zum Beispiel die Empfänglichkeit für Stoffwechselerkrankungen belegen, mit sehr großen individuellen Unterschieden. Auch große Pharmaunternehmen beginnen, sich für das Thema zu interessieren, denn hier könnte ein Potential zur Prävention bzw. Behandlung chronischer Erkrankungen, inklusive Allergien bestehen. Gerade durch die Prävention könnte man den Betroffenen viel Leid ersparen und den Krankenkassen und der Solidargemeinschaft viel Geld. Auch wenn wir die Umweltbedingungen verbessern könnten, könnte man bestimmte Erkrankungen wahrscheinlich mit wesentlich milderen und nebenwirkungsärmeren Medikamenten behandeln, auch Allergien.

Wie geht es weiter mit den Familienstudien zu Autoimmunerkrankungen?

Zunächst gilt es die Daten zu ordnen, zusammenzufassen, zu ergänzen und zu veröffentlichen.

Derzeit werden die Leistungen unserer Spezialsprechstunde inklusive der Familiensprechstunde durch die gesetzlichen Krankenkassen nicht ausreichend vergütet und wir müssen das mit unentgeltlicher Arbeit und Forschungsmitteln ausgleichen.

Herr Prof. Schuppan, herzlichen Dank für dieses Gespräch!

Quellen:

1. Kahaly GJ, Schuppan D. Celiac disease and endocrine autoimmunity. Dig Dis, im Druck.

Weitere Quellen:

Fasano A, Sapone A, Zevallos V, Schuppan D. Non-celiac Gluten Sensitivity. Gastroenterology. 2015 Jan 9. pii: S0016-5085(15)00029-3. DOI:10.1053/j.gastro.2014.12.049. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.12.049.

Schuppan D, Zimmer KP. The diagnosis and treatment of celiac disease. Dtsch Arztebl Int. 2013 Dec 6;110(49):835-46

Thyroid-associated orbitopathy is linked to gastrointestinal autoimmunity, Ponto KA, Schuppan D, Zwiener I, Binder H, Mirshahi A, Diana T, Pitz S, Pfeiffer N, Kahaly GJ, Clin Exp Immunol. 2014 Oct;178(1):57-64. DOI: 10.1111/cei.12395.

Schuppan D, Junker Y, Barisani D. Celiac disease: from pathogenesis to novel therapies. Gastroenterology. 2009 Dec;137(6):1912-33.

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