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Angioödem ACE-Hemmer

Dr. Jens Greve, Oberarzt an der HNO-Klinik des Universitätsklinikums Ulm

Arzneimittelreaktion: Angioödeme durch ACE-Hemmer? Was kann helfen?

ACE-Hemmer sind weltweit sehr häufig verschriebene Arzneistoffe. Eingesetzt werden sie z.B. zur Therapie von Bluthochdruck und Herzschwäche. Eine seltene Nebenwirkung der ACE-Hemmer sind Angioödeme, akute Schwellungen im Kopf-Hals-Bereich, die lebensbedrohlich sein können. Angesichts der hohen Zahl von Menschen, die regelmäßig ACE-Hemmer einnehmen – in Deutschland sind dies schätzungsweise 7 Millionen – ist das Problem ausgesprochen relevant. Geht man von 0,5 Prozent Betroffenen aus, muss man jährlich mit etwa 35.000 durch ACE-Hemmer ausgelöste Angioödem-Fälle rechnen. Das Problem: Bei durch ACE-Hemmer ausgelösten Angioödemen helfen die üblicherweise eingesetzten Medikamente nicht. Eine Arbeitsgruppe am Universitätsklinikum Ulm hat deshalb eine Möglichkeit entwickelt, ACE-bedingte Angioödeme besser zu behandeln. MeinAllergiePortal sprach mit Dr. Jens Greve, Oberarzt an der HNO-Klinik des Universitätsklinikums Ulm, über die Ergebnisse seiner Forschungen.

Autor: Sabine Jossé M. A.

Interviewpartner: Dr. Jens Greve

Herr Dr. Greve, es gibt eine Vielzahl von ACE-Hemmern. Besteht das Risiko, ein Angioödem zu entwickeln, bei allen Präparaten gleichermaßen?

Das Risiko für Angioödeme ist bei allen ACE-Hemmern vorhanden. In der Literatur gibt es jedoch unterschiedliche Angaben zur Häufigkeit des Auftretens. Diese liegt in allen Studien zwischen  0,1 und 0,7 Prozent - es gibt also erhebliche Schwankungen. Dies könnte daran liegen, dass die Angioödeme, die unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer mit einer deutlichen zeitlichen Latenz zum Beginn der ACE-Hemmer-Therapie auftreten, deshalb nicht mit diesen in Zusammenhang gebracht werden und es somit eine hohe Dunkelziffer unerkannter ACE-Hemmer induzierter Angioödeme gibt. Eine andere Ursache können ethnische Unterschiede in den einzelnen Studienpopulationen sein. Es gibt kein bestimmtes Präparat unter den ACE-Hemmern, bei denen Angioödeme ganz besonders häufig auftreten.

Gibt es Risikofaktoren beim Patienten?

Es ist bekannt das dunkelhäutige Menschen ein bei zu 3- fach erhöhtes Risiko für das Auftreten eines ACE-Hemmer induzierten Angioödems gegenüber weißen Kaukasiern haben. Werden neben dem ACE  noch weitere Enzyme gehemmt, die den Bradykininabbau katalysieren, dann ist von einer noch höheren Plasma-Bradykininkonzentration auszugehen. Dieser Effekt zeigte sich beim Omapatrilat, das neben ACE noch die neutrale Endopeptidase hemmt. Während der klinischen Prüfphase zeigte der Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril ein mehr als 3-fach häufigeres Auftreten von Angioödemen (2,17 Prozent versus 0,68 Prozent), weshalb es zu keiner Weiterentwicklung und Zulassung dieses Präparates kam.

Beim hereditären Angioödem, das ebenfalls bradykininvermittelt ist, kennt man Risikofaktoren wie Stress, Entzündungen oder Traumata als Auslöser des Angioödems. Bei den von ACE-Hemmern verursachten Angioödemen sehen wir diese Zusammenhänge bisher nicht, wobei auch hier erhöhte so genannte „Akute-Phase-Proteine“ im Rahmen einer akuten Angioödemattacken detektiert wurden.

Kann  das Angioödem bei Patienten, die ACE-Hemmer nehmen, wiederholt auftreten?

Solange der ACE-Hemmer eingenommen wird, kann es zum Auftreten von Angioödemen kommen. Daher sollte der ACE-Hemmer nach dem Auftreten eines solchen Angioödems unbedingt abgesetzt werden.

Tritt das Angioödem relativ schnell nach Beginn der Einnahme von ACE-Hemmern auf?

Nein, das ist nicht der Fall und deshalb gibt es eine hohe Dunkelziffer, d.h. es gibt viele nicht erkannte ACE-Hemmer-vermittelte Angioödeme. Aufgrund von ACE-Hemmern kann ein Angioödem einige Wochen nach Beginn der Einnahme, aber auch erst nach einigen Jahren auftreten. Gewöhnlich bildet sich ein Angioödem innerhalb der ersten drei Jahre bis dato unauffälliger Einnahme des ACE-Hemmers. Im Extremfall kann sich diese auch noch nach 10 Jahren unauffälliger Einnahme bilden.

Die Gründe für diese Latenz sind unbekannt. Oft wird deshalb das Angioödem nicht in Verbindung mit der ACE-Hemmer-Einnahme gebracht. Zur Diagnosestellung ist eine intensive Befragung des Patienten notwendig und letztendlich handelt es sich um eine Ausschlussdiagnose. ACE-Hemmer-vermittelte Angioödeme sind deutlich häufiger, als man denkt.

Wie haben Sie den Zusammenhang zwischen ACE-Hemmer und Angioödem bemerkt?

Die Angioödeme treten vornehmlich im Kopf-Hals-Bereich und dort im Bereich der Schleimhäute auf. Als HNO-Ärzte wurden wir deshalb gehäuft mit dem Phänomen konfrontiert, so dass wir relativ rasch eine Verbindung herstellen konnten.

Gehört das ACE-Hemmer-vermittelte Angioödem zu den pseudoallergischen Reaktionen?

Nein, anders als bei den pseudoallergischen Reaktionen, die bei Salicylaten auftreten können, ist das ACE-Hemmer-vermittelte Angioödem keine pseudoallergische Reaktion. Es ist auch keine allergische Reaktion und die normalerweise eingesetzten Medikamente wie Kortison und Antihistaminika helfen deshalb nicht, was die Patienten in lebensbedrohliche Situationen bringen kann.

Vielmehr handelt es sich bei dem ACE-Hemmer-vermittelten Angioödem um ein Bradykinin induziertes Angioödem. Der ACE-Hemmer hemmt den Abbau des Bradykinins, dieses akkumuliert und es kann so zum Auftreten der Schwellungen, d.h. des Angioödems kommen.

Bradykinin ist ein Gewebshormon, das bei der Kontrolle des Blutdrucks eine Rolle spielt. Wie kommt es aufgrund von ACE-Hemmern, die ja gerade den Blutdruck kontrollieren sollen, zu einer vermehrten Ausschüttung?

ACE-Hemmer hemmen die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II. Folge ist, dass der Blutdruck gesenkt und somit auch die Nachlast für die Herzarbeit verringert wird, weshalb ACE-Hemmer auch zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingesetzt werden.

Bradykinin erhöht die Gefäßpermeabilität, dilatiert periphere und koronare Arterien und hat antithrombogene, antiproliferative und antifibrinogene Wirkungen. Die Gefäßerweiterung und Permeabilitätserhöhung führt zum Flüssigkeitsaustritt aus den Gefäßen und damit zum Angioödem. Die gewünschte Wirkung des ACE-Hemmers ist nicht der Anstieg des Bradykinins, sondern die Hemmung des ACE.

Zu Ihrer Studie: Wo setzt die Therapie des ACE-Hemmer-vermittelten Angioödems an?

In unserer Studie haben wir erfolgreich den  Wirkstoff Icatibant, einen Bradykinin B2 Rezeptorblocker, der seit 2008 für die Behandlung des hereditären Angioödems zugelassen ist, bei Patienten mit einem ACE-Hemmer induzierten Angioödem eingesetzt. Dabei wird das Bradykinin an seinem B2 Rezeptor, der überwiegend für die Entstehung eines Angioödems zuständig ist, gehemmt, wodurch sich das Angioödem zurückbildet.

Wird der Wirkstoff denn heute schon eingesetzt?

Der Wirkstoff ist eine zugelassene Therapie für die Indikation „hereditäres Angioödem“ und wird dafür auch eingesetzt. Hierbei handelt es sich um eine vererbbare, auf einer Genmutation beruhenden, Angioödemform, welche ebenfalls Bradykinin-vermittelt ist.

Zur Behandlung von akuten Angioödemen, ausgelöst von ACE-Hemmern, ist der Wirkstoff noch nicht zugelassen. Das bedeutet, wenn man den Wirkstoff „off label“, d.h. außerhalb der Zulassung, einsetzen will, muss man den Patienten darüber aufklären, dass es sich um eine für diese Indikation nicht zugelassene Therapie handelt, eine Wirksamkeit aber in Studien schon belegt werden konnte.

Gleiches gilt aber auch für die Behandlung von ACE-Hemmer induzierten Angioödemen mit Kortsion und Antihistaminika. Auch diese sind zur Behandlung der ACE-Hemmer induzierten Angioödeme nicht zugelassen; hier konnte aber bisher auch keine Wirksamkeit nachgewiesen werden.

Die Patienten, die mit einem akuten Angioödem zu Ihnen kommen, befinden sich in einer Notsituation, wie gehen Sie hier vor?

Wenn die Patienten zu uns kommen, haben sie in der Regel bereits vom Notarzt Kortison oder ein Antihistaminikum erhalten. Wenn man dann durch die Anamnese feststellt, dass es sich höchstwahrscheinlich um ein ACE-Hemmer induziertes Angioödem handelt und Kortison und Antihistaminikum keine Wirkung zeigen, versorgen wir den Patienten, nach entsprechender Aufklärung über die „off-label-Behandlung“ mit dem Bradykinin-Antagonisten. In der Regel ist der Patient in der Lage, seine Zustimmung zur Behandlung zu geben. Besteht akute Erstickungsgefahr, handeln wir, den mutmaßlichen Patientenwillen vorausgesetzt, ebenso.

Welche Alternativen gibt es zu den ACE-Hemmern?

Kommt es zu einem ACE-Hemmer verursachten Angioödem empfehlen wir, dass der Hausarzt den Patienten auf ein anderes Medikament umstellt. Allerdings möglichst nicht auf ein sogenanntes Sartan, d.h. einen Angiotensin II Rezeptorblocker, da auch diese Angioödeme auslösen können. Alternativen wären ein Kalziumantagonisten oder Betablocker, je nachdem, was der Hausarzt oder der Kardiologe empfiehlt.

Würden Sie empfehlen, dass ACE-Hemmer aufgrund des Angioödem-Risikos generell weniger häufig verordnet werden?

Ich würde nicht generell von ACE-Hemmern abraten. ACE-Hemmer haben eine ganze Reihe von Vorteilen für den Patienten und die Angioödemrate ist selten. Bei Auftreten eines Angioödems, kann dieses nun mittlerweile auch sehr gut behandelt werden.

Wichtig ist, dass wir als betreuende Ärzte wissen, dass es diese ACE-Hemmer induzierten Angioödeme gibt und dass diese nicht in direktem Zusammenhang mit der Ersteinnahme stehen, sondern auch nach Jahren der Einnahme noch auftreten können. Insbesondere dann, wenn der Patient keine Reaktion auf Kortison und Antihistaminika zeigt, sollte man an diese Möglichkeit denken. Und noch ein Hinweis: Die ACE-Hemmer induzierten Angioödeme treten immer ohne Juckreiz und Nesselsucht, d.h. Quaddelbildung auf. Auch dies ist ein deutlicher Unterschied zum allergischen Angioödem.

Herr Dr. Greve, herzlichen Dank für dieses Gespräch!

Wichtiger Hinweis

Unsere Beiträge beinhalten lediglich allgemeine Informationen und Hinweise. Sie dienen nicht der Selbstdiagnose, Selbstbehandlung oder Selbstmedikation und ersetzen nicht den Arztbesuch. Die Beantwortung individueller Fragen durch unsere Experten ist leider nicht möglich.