Reizdarmsyndrom Gene Umwelt

Privatdozentin Dr. rer. nat. Beate Niesler, Leiterin der AG Genetik Neurogastroenterologischer Erkrankungen, Abteilung Molekulare Humangenetik an der Universität Heidelberg zum Thema „Gene - Umwelt - Reizdarmsyndrom (RDS)“!

Reizdarmsyndrom: Gene oder Umwelt? Wie kommt es zum RDS?

Das Reizdarmsyndrom (RDS) ist nicht eine Erkrankung mit klar zuordenbaren Symptomen. Vielmehr werden unter diesem Begriff zahlreiche Beschwerdebilder zusammengefasst. Die Symptome, die beim RDS auftreten, findet man auch bei zahlreichen anderen Erkrankungen und aktuell gibt es weder eine spezifische Diagnostik noch die eine Therapie, die allen Patienten helfen würde. Viel zu wenig weiß man noch über die Faktoren, die bei der Entstehung des Reizdarmsyndroms eine Rolle spielen. Mehr über die Auslöser von RDS zu wissen, könnte jedoch dabei helfen, präzise Diagnoseinstrumente und neue therapeutische Ansatzpunkte zu entwickeln. Was also tut sich in der Forschung? Beim DGIM-Patiententag 2017 in Wiesbaden gab Privatdozentin Dr. rer. nat. Beate Niesler, Leiterin der AG Genetik Neurogastroenterologischer Erkrankungen, Abteilung Molekulare Humangenetik an der Universität Heidelberg mit ihrem Vortrag „Gene oder Umwelt? Einflussfaktoren auf das Reizdarmsyndrom (RDS)“  einen spannenden Einblick in ihre Arbeit.

Reizdarmsyndrom – die Rolle der Gene.

Um den Mechanismen hinter dem Reizdarmsyndrom auf die Spur zu kommen, konzentriert sich die Forschung darauf, Genvarianten des Erbguts (Humangenoms) zu identifizieren, die mit dem Reizdarmsyndrom in Verbindung gebracht werden. Dabei geht es darum, Veränderungen im Erbgut zu identifizieren, die das Risiko an einem Reizdarmsyndrom zu erkranken, erhöhen.

„Dabei müssen Veränderungen im Erbgut, d.h. Genmutationen, nicht immer schwerwiegend sein und nicht zwingend zu bestimmten Erkrankungen führen“ erklärte Beate Niesler. Nicht bei allen Menschen, die Genmutationen in sich tragen, führt dies zur Manifestation der jeweiligen Erkrankung, das heißt, es spielen auch andere Faktoren eine Rolle. Die Frage lautet: Welche genetischen Veränderungen führen zusammen mit welchen externen Faktoren dazu, dass sich bei manchen Menschen eine bestimmte Form des Reizdarms manifestiert und bei anderen nicht.

Reizdarmsyndrom – unterschiedliche Erscheinungsformen und Komorbiditäten

reizdarmsyndrom rds hauptgruppenDIe Hauptgruppen des Reizdarmsyndroms (RDS), Quelle: PD Beate NieslerDas Reizdarmsyndrom ist eine komplexe Erkrankung, die in vielen Erscheinungsformen auftritt. Grundsätzlich gibt es drei Hauptgruppen, die entweder mit Diarrhö und Schmerz oder Obstipation und Schmerz oder mit allen drei Beschwerdebildern zusammen einhergehen.

Hinzu kommt, dass 40 bis 80 Prozent der RDS-Patienten von Komorbiditäten betroffen sind, d.h. sie leiden zusätzlichen an Erkrankungen wie Angst und Depression, Migräne, Fibromyalgie und Chronic Fatigue Syndrome (CFS).

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Neben genetischen Varianten gibt es extrinsische Faktoren, d.h. von außen kommende Faktoren, die die Entstehung des Reizdarmsyndroms begünstigen. Zu den Risikofaktoren zählen:

•    Zunehmendes Alter

•    Rauchen

•    Infektionen, insbesondere akute Gastroenteriten, d.h. Darmentzündungen    

•    Stress

•    Das weibliche Geschlecht

•    Ernährung

•    Genetische Faktoren

Wechselwirkungen zwischen extrinsischen und  intrinsischen, von innen kommenden Faktoren, beispielsweise Genvarianten, beiinflussen bestimmte Prozesse in Darm, Gehirn und deren Kommunikationspfad, die Darm-Hirn-Achse. Je nachdem, wie und wo diese molekularen Störungen liegen und welche Genveränderungen auftreten, kommt es zu unterschiedlichen klinischen Ausprägungen des Reizdarmsyndroms bzw. der Begleiterkrankungen.

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Reizdarmsyndrom  - wie wirkt sich die Genetik auf die Symptome aus?

Man geht davon aus, dass es einen Zusammenhang zwischen der Lokalisation der genetischen Störungen und dem Beschwerdebild der Reizdarm-Patienten gibt. Die Erforschung dieser Störungen könnte also eine zielgerichtete Therapie ermöglichen, im Prinzip eine „personalisierte Medizin“.

Weltweit gibt es erst zwei Studien, die das komplette Genom untersucht haben und bestimmte Regionen im Erbgut identifizieren konnten, die mit dem Reizdarmsyndrom in Verbindung stehen könnten. Bekannt ist, dass beim Reizdarmsyndrom die folgenden Faktoren eine Rolle spielen:

•    Störungen des Serotoninsystems

•    Störungen im Immunsystem

•    Eine gestörte Darmbarriere (Leaky Gut)

•    Eine gestörte neuronale Verarbeitung

•    Die Ernährung

Weiß man, auf welche Art von Störung die jeweiligen Reizdarm-Beschwerden zurückzuführen sind, ermöglicht dies eine individuelle Therapie. Zum Beispiel können manchen Patienten Medikamente, die in das Serotoninsystem eingreifen, helfen, andere Patienten profitieren davon, dass das Immunsystem stabilisiert wird.


Reizdarmsyndrom – welche Rolle spielen Serotonin (5- HT) und Serotonintransporter (SERT)?

Bei einer Gruppe von Reizdarm-Patienten ist eine Störung des Serotoninsystems die Ursache der Beschwerden. Serotonin ist ein Neurotransmitter und Gewebshormon und spielt im Körper eine Schlüsselrolle. Es hat eine Fülle von Funktionen im Körper und reguliert z.B. den Schlaf, die Stimmungslage, den Blutdruck, die Kognition, den Appetit, die Körpertemperatur, das Schmerzempfinden, Entzündungsvorgänge, die Verdauung etc.. Im Darm, und über 90 Prozent des Serotonins befindet sich im Darm, übernimmt das Serotonin die Regulation von Sekretion, Absorption, Darmperistaltik und die Reizweiterleitung vom Darm zu Gehirn. Die Vermutung, dass Störungen im Serotoninsystem zu gastrointestinalen Störungen führen könnten und somit beim Reizdarmsyndrom involviert sein könnten, ist naheliegend.

Ein Faktor bei Störungen des Serotoninsystems scheint der Serotonintransporter (SERT) zu sein. Serotonintransporter sind dazu da, ausgeschüttetes Serotonin aufzunehmen und in die Zellen zurück zu transportieren. Sie sorgen so dafür, dass die nachgeschalteten Rezeptoren nicht überreagieren, d.h. die Wirkung des Hormons Serotonin wird beendet. Bei bestimmten genetischen Varianten ist eine regulatorische Region, die das Anschalten des Transportergens steuert, verändert. Dies führt zu einer verminderten Anzahl von Serotonintransportern, was wiederum zu steigenden Serotoninspiegeln und, in der Folge, zu Reizdarmsymptomen führen kann.

Tatsächlich wurde in einer Studie nachgewiesen, dass RDS-Patienten mit Diarrhö einen höheren Serotonin-Level im Darm hatten und dass dies auch mit einer genetischen Veränderung bei den Serotonintransportern einherging1) Die Höhe des Serotoninlevels könnte also ein potentieller Marker für diese Form des Reizdarmsyndroms sein. „In meiner Arbeitsgruppe konnten wir darüber hinaus genetische Veränderungen in den die Serotoninwirkung entfaltenden Serotoninrezeptorgenen und veränderte Genaktivierung auch mit der Entwicklung von Angst und Depressionen in Zusammenhang bringen und in jüngeren Arbeiten auch mit dem Reizdarmsyndrom“ so Privatdozentin Niesler.  

Reizdarmsyndrom die Rolle der Ernährung

In einer aktuellen Studie hat man einen weiteren Faktor entdeckt, der mit den Beschwerden bei RDS assoziiert sein könnte: Veränderungen der Enzyme Sucroseisomaltase (SI) bzw. Disaccharidase, die beim Abbau von Zucker eine Rolle spielen.2) Patienten mit vererbter Fruktoseintoleranz  zeigten in der Vergangenheit Mutationen in diesem Gen. Die damit einhergehende Fehlfunktion hat eine  Disaccharidasemalabsorption zu Folge, d.h. die Patienten können den Zucker im Darm nicht abbauen und zeigen Beschwerden, die auch bei RDS-Patienten auftreten. In der aktuellen Studie zeigte sich, dass manche Reizdarmpatienten auch Veränderungen in diesem Gen tragen, welche mit entsprechenden Bauchbeschwerden einhergehen. Tatsächlich hatte ein relativ großer Anteil der untersuchten Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz auch eine genetische Veränderung bei den Enzymen, die auch bei RDS-Patienten auftreten. Eine gestörte Enzymfunktion könnte also eine gestörte gastrointestinale Funktion auslösen. Dies könnte ein Hinweis darauf sein, warum manche Reizdarm-Patienten bei bestimmten Nahrungsmitteln besonders stark reagieren. In Zukunft könnte es so möglich werden, Reizdarm-Patienten individuelle Ernährungsempfehlungen zu geben.

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Reizdarmsyndrom und Epigenetik - die Rolle der Umweltfaktoren

Zum einen können Gene und Umwelt in einer direkten Interaktion die Manifestation einer Erkrankung begünstigen, zum anderen können daraufhin Modifikationen am Erbgut durch Umweltfaktoren Gene nachhaltig an- oder abschalten, ein Phänomen, welches als Epigenetik bezeichnet wird. Ein Beispiel für eine direkte Gen-Umwelt-Interaktion aus vorläufigen Daten einer noch andauernden Studie wurde vorgestellt. Eine Gen-Variante, des Serotonintransporters  scheint bei RDS-Patienten in Kombination mit physischem oder psychischem Missbrauch das Risiko, ein Reizdarmsyndrom zu entwickeln, zu erhöhen.3)

In einer weiteren Studie wurden die Veränderungen im menschlichen Erbgut von RDS-Patienten mit gesunden Menschen verglichen. Hier fand man bei den RDS-Patienten Markierungsänderungen, d.h. abgeschaltete Gene an jenen Stellen, die bei Stressreaktionen und neuronalen Reaktionen eine Rolle spielen.4)

Reizdarm-Forschung – wie geht es weiter?

Die Reizdarm-Forschung konzentriert sich darauf, die verschieden Phänotypen des Reizdarms klar zu charakterisieren, die jeweiligen Genvarianten und Risikofaktoren zu ermitteln und messbare Biomarker zu definieren. Ziel ist es, für jeden Patienten eine pharmakologische Therapie oder individuelle Diätempfehlung bereitzustellen – personalisierte Medizin. Die Genforschung zum Reizdarmsyndrom steht jedoch noch ganz am Anfang. Für einen internationalen Austausch auf Forschungsebene sorgt das von Privatdozentin Niesler gegründete Forschungsnetzwerk GENIEUR (The Genes in Irritable Bowel Syndrome Research Network Europe GENIEUR). Hilfe für Patienten bietet das unabhängige Informationsforum für Magen-Darm-Erkrankungen MAGDA.

 

Quellen:

1)    Kumar S, Ranjan P, Mittal B, Ghoshal UC, Serotonin transporter gene (SLC6A4) polymorphism in patients with irritable bowel syndrome and healthy controls, J Gastrointestin Liver Dis. 2012 Mar;21(1):31-8, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22457857

2)    Henström M, Diekmann L, Bonfiglio F, Hadizadeh F, Kuech EM, von Köckritz-Blickwede M, Thingholm LB, Zheng T, Assadi G, Dierks C, Heine M, Philipp U, Distl O, Money ME,  Belheouane M, Heinsen FA, Rafter J, Nardone G, Cuomo R, Usai-Satta P, Galeazzi F, Neri M, Walter S, Simrén M, Karling P, Ohlsson B, Schmidt PT, Lindberg G, Dlugosz A, Agreus L, Andreasson A, Mayer E, Baines JF, Engstrand L, Portincasa P, Bellini M, Stanghellini V, Barbara G, Chang L, Camilleri M, Franke A, Naim HY, D'Amato M, Functional variants in the sucrase-isomaltase gene associate with increased risk of irritable bowel syndrome, Gut. 2016 Nov 21. pii: gutjnl-2016-312456. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312456. [Epub ahead of print], https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27872184?

3)    Niesler , Hammer, Sayuk, van Oudenhove et al., unveröffentlicht; Tagungspräsentation NGM 2012

4)    Mahurkar et al NGM 2015

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