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Gram-negative Bakterien Adjuvante Wirkung Artemisia-Allergen

Haben Gram-negative Bakterien eine adjuvante Wirkung auf das Artemisia-Allergen?

Gram-negative Bakterien: Adjuvante Wirkung auf Artemisia-Allergen?

Haben biologische Komponenten in der Umluft eine adjuvante Wirkung auf Allergene? Diese Frage stellte sich Prof. Dr. Jeroen Buters, Toxikologe am Zentrum Allergie & Umwelt (ZAUM), Technische Universität / Helmholtz Zentrum München, als er seine Studie1) startetet. Was dabei heraus kam war überraschend und könnte das Potenzial haben, den Blick auf die Mechanismen allergischer Reaktionen auf luftgetragene Allergene zu verändern. Beim EAACI 2018 sprach Prof. Buters mit MeinAllergiePortal in München über Gram-negative Bakterien und deren adjuvante Wirkung auf das Allergen der Artemisia-(Beifuß)-Pollen.

Herr Prof. Buters, Sie haben gerade eine Studie zu „Pollen und Bakterien“ durchgeführt, was war das Ziel der Studie?

Ziel der Arbeit war es herauszufinden, wann, wo und warum Gram-negative Bakterien in der Luft sind. Zwar findet man in der Luft im Vergleich zu Wasser und Erde eine deutlich niedrigere Anzahl an Bakterien, aber es sind noch immer viele, ca. 10.000 pro m3. Damit gibt es in der Luft mehr Bakterien als Pollen.

Gram-negative Bakterien haben wir deshalb untersucht, weil diese LPS produzieren. LPS steht für Lipopolysaccharide, relativ thermostabile Verbindungen aus fettähnlichen und zuckerähnlichen Bestandteilen, die das Immunsystem stark stimulieren.

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Wie sind Gram-negative Bakterien einzuordnen?

Die „Welt der Bakterien“ lässt sich grob in drei Gruppen aufteilen, die Gram-positiven, die Gram-negativen und die Archaeen, die filmformenden Bakterien. Die Gram-positiven Bakterien haben normalerweise keine krankmachende Wirkung, die Gram-negativen Bakterien hingegen schon. Gram-negative Bakterien repräsentieren eine völlig andere Art von Bakterien, die sich auch durch die Außenhaut unterscheidet und die das Immunsystem am meisten stimuliert.

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Wie sind Sie bei Ihrer Studie vorgegangen?

Täglich alle Bakterien zu bestimmen ist nicht sinnvoll und auch nur in einer bestimmten Zeit im Jahr möglich. Wir haben uns deshalb dafür entschieden, einen Marker für die Gram-negativen Bakterien zu bestimmen, und zwar Endotoxin oder das erwähnte LPS, welches bekanntermaßen das Immunsystem stark stimuliert. Diese Bestimmung haben wir in München und Davos vorgenommen und auch anhand verschiedener Partikelgrößen in der Luft untersucht.

Und Sie haben entdeckt, dass sich Gram-negative Bakterien an Pollen, d.h. an große Moleküle, anheften?

Gram-negative Bakterien haben eine Größe von 0,2 bis 5 µm, und deshalb würde man erwarten, dass sie sich eher an kleinen Partikeln wie Feinstaub anheften. Feinstaub, der auch mit PM2,5 bezeichnet wird enthält zu 50 Prozent Teilchen mit einem Durchmesser von 0 bis 2,5 µm.

In unserer Studie haben wir allerdings gesehen, dass dies kaum der Fall ist. Vielmehr haben wir gesehen, dass die Gram-negativen Bakterien mehrheitlich an den großen Partikeln, wie zum Beispiel den Pollen, kleben. Dabei handelte es sich hauptsächlich um Pseudomonas luteola und Pantoea sepecies, Erdbakterien, die normalerweise im menschlichen Organismus nicht oder nicht dauerhaft vorhanden sind. Über 60 Prozent der Gram-negativen Bakterien befanden sich an groben Partikeln (>10µm). Gerade diese Fraktion wird jedoch so gut wie nie wissenschaftlich untersucht.


Inwiefern werden grobe Partikel nicht wissenschaftlich untersucht?

Untersuchungen zu der adjuvanten Wirkung von Endotoxinen, das heißt auf die verstärkende Wirkung von Bakterien oder Bakterienfragmenten, beziehen sich stets auf die kleinen Partikelgrößen, die wenig Endotoxin enthalten. Dabei wird oft übersehen, dass auch die größeren Partikel in die Nase gelangen und das Immunsystem beeinflussen.

Was bedeutet dieses Untersuchungsergebnis für die Beurteilung von Feinstaub?

Feinstaub gehört mit einer Größe von PM2,5 zu den kleinen Partikeln und das bedeutet, dass sich an den Feinstaub relativ wenige Gram-negative Bakterien anheften. Dagegen findet man auf Teilchen der Größe zwischen 10 und 2,5 µm 40 Prozent der Endotoxine und auf Teilchen unter 2,5 µm Größe ist fast nichts mehr zu finden. Dagegen ist >60 Prozent des luftgetragenen Endotoxins auf Partikeln >10µm zu finden. Diese gelangen selten in die Lunge, dringen jedoch leicht in die Nase vor.

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Welche Aussage konnte die Studie zu den Flugzeiten der Bakterien treffen?

Hier gibt es zwei Arten von Bakterien. Zum einen gibt es das Endotoxin, das man zu jeder Zeit in der Luft findet, allerdings im Winter in geringerem Maße als im Sommer.

Zwischen Juni und August kommt es jedoch zu einer massiven Erhöhung der Bakterienanzahl in der Luft. Anhand eines komplexen Computermodells konnten wir ermitteln, dass hier eine Korrelation mit einer bestimmten Pollenart besteht, den Artemisia-Pollen oder auch Beifuß-Pollen.

Zwar heften sich zu dieser Zeit die Gram-positive Bakterien auch an alle anderen Pollen, aber bei weitem nicht in gleichem Maße wie bei Artemisia. Dies gilt interessanterweise nicht für Ambrosia, obwohl deren Pollen den Beifuß-Pollen sehr ähnlich sind. Interessant ist auch, dass sich die Gram-negativen Bakterien nicht bei allen Artemisia-Pollen so massiv anheften. Bei manchen Pflanzen war dies so, bei anderen nicht, und das machte es so schwierig, diese Zusammenhänge zu entdecken. Man kann also zusammenfassend sagen:

1. Wenn Gram-negative Bakterien in der Luft sind, sind auch Artemisia-Pollen in der Luft.

2. Wenn Artemisia-Pollen in der Luft sind, heißt dies aber nicht automatisch, dass auch Gram-negative Bakterien in der Luft sind.

Allerdings fliegen diese beiden Artemisia-Pollenarten ja nicht getrennt, so dass es sich meist um eine Mischung handelt, die mal mehr und mal weniger stark mit Gram-negativen Bakterien bestückt ist, aber immer deutlich stärker, als andere Pollenarten.

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Was ist der Grund dafür, dass sich die Gram-negativen Bakterien an größere Partikel, wie zum Beispiel die Artemisia-Pollen, anheften?

Es ist sehr schwierig die Natur zu erklären, bzw. warum sich die Gram-negativen so verhalten, und dies auch zu beweisen. Eine Erklärung könnte wie folgt lauten: Beifuß gehört zur Familie der Asteraceae und diese werden zu 90 Prozent von Bienen bzw. Insekten bestäubt. Damit die Pollen an den Tieren kleben bleiben, sind sie von einem Pollenkitt umgeben. Dieser Pollenkitt macht es möglich, dass sich die Pollen an die Beine der Insekten anheften und somit transportiert werden können. Artemisia ist allerdings eines der wenigen Asteraceae, bei denen die Bestäubung luftgetragen erfolgt, also nicht über Insekten. Möglicherweise befindet sich jedoch noch etwas dieses Pollenkitts an den Artemisia-Pollen, und da dieser aus Zucker besteht und die Bakterien Zucker lieben, heften sie sich an.


Was bedeutet die Tatsache, dass Gram-negative Bakterien zusammen mit manchen Artemisia-Pollen in der Luft sind, für Allergiker?

Das bedeutet, wenn die Artemisia-Pollen fliegen, sind Pollenallergiker mit einer extrem hohen Anzahl adjuvanter, das heißt verstärkender Faktoren konfrontiert.

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Sie hatten erwähnt, dass die Gram-negativen Bakterien eigentlich am häufigsten in der Erde zu finden sind, und der in der modernen Gesellschaft mangelnde Kontakt mit Erde wird auch in Verbindung mit den steigenden Allergikerzahlen gebracht. Könnte es sein, dass der erstmalige massive Kontakt mit Artemisia über die Luft die allergische Reaktion verstärkt?

Das ist zwar möglich, aber noch sehr spekulativ. Das heißt, wenn man in der Kindheit und Jugend tatsächlich jeden einzelnen Tag Erdkontakt hatte, könnte dies einen protektiven Effekt haben. Anzunehmen ist eher, dass es die extrem hohe Menge an Gram-negativen Bakterien an den Artemisia-Pollen ist, die alle anderen Faktoren weitgehend überlagert.

Wir wissen, dass der Grün- oder Erdkontakt, und damit auch der Kontakt zu Bakterien, einen gewissen immunmodulierenden Effekt hat, wenn er früh genug, das heißt im Kindesalter, und auch häufig erfolgt. Der Kontakt mit den Gram-negativen Bakterien, die an Artemisia kleben, erfolgt sehr punktuell. Das heißt das Immunsystem wird mit geringen Mengen von Artemisia-Pollen, die aber mit vielen Gram-negativen Bakterien belegt sind, konfrontiert, und dies während eines begrenzten Zeitraums von Juni bis August.

In unseren Versuchen haben wir gesehen, dass die Kombination von Artemisia-Pollen und Gram-negativen Bakterien zu einer starken Sensibilisierungsreaktion kommt. Ohne die Bakterien ist dies aber nicht der Fall. Wenn man dann aber die Gram-negativen Bakterien von den Artemisia-Pollen entfernt und sie auf die Artemisia-Pollen überträgt, die zuvor nicht mit diesen Bakterien behaftet waren, kommt es erneut zu starken Sensibilisierungsreaktionen.

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Könnte man aus Ihren Studienergebnissen schließen, dass es nicht allein das Allergen ist, das die allergische Reaktion bestimmt?

Es sieht ein wenig so aus, als würden manche Pollenallergene auch ein Adjuvans benötigen, um ein starkes allergenes Potenzial zu entfalten. Dazu gehören pollen associated lipid mediators (PALMS), NADPH-Oxidase und jetzt auch die Gram-negativen Bakterien.

Andere Allergene hingegen, wie z.B. das Allergen der Hausstaubmilbe, bringen ihr eigenes Andjuvans mit.

Welche Konsequenz ergibt sich aus Ihrer Studie für die Pollenallergiker?

Wir müssen aufpassen, dass sich Artemisia nicht stärker verbreitet, denn je nach Vorkommen und Vorhandensein Gram-negativer Bakterien, könnte es zu einer starken Zunahme von Artemisia-Sensibilisierungen kommen. Dies ist allerdings leichter gesagt als getan, denn die Ausbreitung der Artemisia ist bereits weit fortgeschritten und das Rad lässt sich nicht zurückdrehen.

Darüber hinaus stellt sich die Frage, was passiert, wenn die mit Gram-negativen behafteten Artemisia-Pollen mit einem weiteren Allergen zusammentreffen. Möglicherweise wirken dann die Gram-negativen Bakterien auch bei weiteren Allergenen als Adjuvans. Dies könnte die Heftigkeit der allergischen Reaktion verstärken, insbesondere bei stark allergischen Pollenallergikern.

Unsere Studie macht deutlich, dass die Mechanismen der allergischen Reaktionen auf luftgetragene Allergene deutlich komplizierter sind, als angenommen. Mit den Gram-negativen Bakterien haben wir einen neuen Faktor entdeckt, der in Zukunft bei der Bewertung des allergischen Geschehens berücksichtigt werden muss. Umso wichtiger sind flächendeckende Pollenmessstationen, die ein permanentes Monitoring des Pollenfluges und auch der biologischen Komponenten ermöglichen.

Herr Prof. Buters, herzlichen Dank für dieses Gespräch!

 

Quellen:

1) Oteros J, Bartusel E, Núñez-Hernández A, Moreno-Gómez D, Behrendt H, Schmidt-Weber C, Traidl-Hoffmann C, Buters J. Artemisia pollen is the main vector for airborne endotoxin, J Allergy Clin Immunol in press 2018