Nasenpolypen Polyposis nasi Biologika

Prof. Dr. med. Dr. h.c. Claus Bachert, Klinikchef des Fachbereichs Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Leiter des Upper Airways Research Laboratory, Universität Gent zu neuen Therapien bei Nasenpolypen: Biologika, Reboot-OPs, Forschung!

Nasenpolypen: Klassische vs. neue Therapien – was hilft?

Patienten mit Nasenpolypen, der medizinische Fachbegriff lautet „Polyposis nasi“, haben oft ein gemeinsames Problem: In der öffentlichen Wahrnehmung gelten Nasenpolypen als „harmlos“ und bestimmten Patientengruppen bringen die klassischen Therapien nicht den gewünschten Erfolg. Die Betroffenen müssen deshalb dauerhaft mit ihren unangenehmen Beschwerden leben. Allerdings gibt es ein Licht am Ende des Tunnels, denn an neuen Therapien wird geforscht und zum Teil ist man schon sehr weit gediehen. Warum sind die klassischen Nasenpolypen-Therapien so oft nicht wirksam? Wie können Nasenpolypen-Patienten von neuen Therapieansätzen profitieren? MeinAllergiePortal sprach mit Prof. Dr. med. Dr. h.c. Claus Bachert, Klinikchef des Fachbereichs Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Leiter des Upper Airways Research Laboratory, Universität Gent über neue Therapien bei Nasenpolypen: Biologika, Reboot-OPs, Forschung!

Herr Prof. Bachert, welche Therapien werden aktuell bei Nasenpolypen eingesetzt?

Zugelassen für die Behandlung von Polyposis nasi sind topische Glukokortikosteroide, d.h. Nasensprays, die, zum Beispiel im Vergleich zur Therapie der allergischen Rhinitis, in doppelter Dosierung eingesetzt werden.

Studien hierzu zeigen, dass diese Therapie den Nasenpolypenscore, das heißt die in der Nase gemessene Masse der Nasenpolypen, verändern kann. Der Effekt der topischen Glukokortikosteroide ist allerdings bestenfalls gering, denn die Nasenpolypen werden dadurch eher auf dem gleichen Niveau gehalten als verringert oder gar eliminiert. Das liegt zum Teil daran, dass man mit dem Nasenspray die Nasenpolypen kaum erreicht und die antientzündliche Wirkung eines Sprays auch nicht stark genug ist um die Nasenpolypen zu eliminieren.

Eine zweite Therapiemöglichkeit, die bei Nasenpolypen leider häufig eingesetzt wird, sind orale oder Depot-Glukokortikosteroide. Durch die Asthmatherapie und die Therapie rheumatischer Erkrankungen weiß man jedoch, dass diese Therapie mit sehr vielen Nebenwirkungen verbunden sein kann - davor sollte man wirklich warnen!


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Welche Nebenwirkungen können bei einer Nasenpolypen-Therapie mit oralen oder Depot- Glukokortikosteroiden auftreten?

Nach Expertenmeinung gibt es keine grundsätzlich unbedenkliche Dosis für orale oder systemische Glukokortikosteroide. Es ist offensichtlich sehr unterschiedlich, wie welche Patienten unter welchen Umständen und auf welche Dosis reagieren. So kann es passieren, dass durch orale oder systemische Glukokortikosteroide z.B. Diabetes oder Knochenmetabolismusstörungen ausgelöst werden. Orale oder systemische Glukokortikosteroide sollte man deshalb möglichst einschränken. Die EP2OS Guidelines (European Position Paper on Sinusits) empfehlen in bestimmten Fällen eine Glukokortikosteroid-Kur, die man vier Mal im Jahr für drei Wochen durchführen sollte. Selbst dies sollte man jedoch vermeiden, denn es könnte bereits zu viel sein.

Gibt es weitere Therapiemöglichkeiten bei Nasenpolypen?

Letztendlich gibt es bei Nasenpolypen noch die Möglichkeit der Operation, wobei dieser Begriff differenziert zu betrachten ist. Das hängt damit zusammen, dass es für Polyposis nasi leider keine allgemeingültige Definition einer „Operation“ gibt. Unter „Operation“ kann man sowohl das gewebeschonende bloße Herausschälen der Polypen als auch das intensive und extensive Ausräumen des gesamten Schleimhautbereichs inklusive der Nasennebenhöhlen verstehen. Die Konsequenz daraus ist, dass die Wirksamkeit einer Operation sehr unterschiedlich ausfallen kann. Da es sich bei Nasenpolypen um eine chronische Entzündung handelt, kann es zu wiederholtem Operationsbedarf kommen, im extremsten Fall können im Laufe eines Lebens bis zu dreißig Operationen zusammen kommen.

Momentan gibt es im Hinblick auf Operationen von Nasenpolypen eine Tendenz, wobei die Daten noch nicht wirklich schlüssig sind, dass die Schleimhaut in der Nase und den Nasennebenhöhlen vollständig entfernt werden muss, damit man überhaupt einen Erfolg zu erzielen kann. Dies gilt insbesondere für Polyposis nasi vom Entzündungstyp 2.

Kann man daraus schließen, dass Nasenpolypen-Operationen, bei denen nur sehr wenig Gewebe entfernt wurde, generell weniger erfolgreich sind und eher zum Wiederauftreten der Nasenpolypen führen?

Lange Zeit galten minimalinvasive Eingriffe grundsätzlich als verträglicher. Dementsprechend wurde die funktionelle endoskopische Nasennebenhöhlenoperation (FESS) sehr häufig eingesetzt, auch zur Entfernung von Nasenpolypen. Dabei hat man jedoch nicht berücksichtigt, dass viele Patienten mit Nasenpolypen vom Entzündungstyp 2 nicht auf diese Operationsmethode reagieren, weil dabei die Entzündungsherde nicht vollständig beseitigt werden. Aktuell geht man davon aus, dass die Operationen bei diesen Nasenpolypen-Patienten eventuell umfangreicher sein müssen. Die Diskussion unter Experten fokussiert deshalb im Moment auf die Frage, wie umfangreich genau. Im Gespräch sind unter anderem sogenannte Draf III-Operationen, bei denen von der Nase aus auch die Stirnhöhle weit eröffnet wird, damit auch dort die Schleimhäute vollständig entfernt werden können.


Wie werden Draf III-Operationen bei Nasenpolypen durchgeführt?

Ich selbst führe diese Operationen mit großem Erfolg bei etwa 5 bis 10 Prozent meiner Nasenpolypen-Patienten durch. Die Kriterien hierfür sind, dass der Patient unter Typ-2-Nasenpolypen leidet, das heißt die entsprechenden Biomarker wie die Eosinophilen und IgE liegen vor und dass bereits Nasenpolypen-Operationen durchgeführt wurden, die nicht zum gewünschten Ergebnis führten, weil die Polypen wiederkehrten.

Ich nenne diese extensiveren Eingriffe „Rebooten“. Gemeint ist damit, dass man die Schleimhaut mitsamt ihren „Fehlern“ quasi auf „Anfang“ stellt. Die Entzündung mitsamt seinen Epitheldefekten und negativ wirkenden Bakterien (Mikrobiom) und den Schwächen der Abwehr, z.B. gegen Viren und Bakterien, wird beseitigt und das Mikrobiom wird wieder auf „Start“ gesetzt. Bewahrt werden die Schleimhäute der Nasenscheidewand, des Nasenbodens und, unter Umständen, der mittleren Nasenmuscheln, und nach sechs bis acht Wochen bildet sich davon ausgehend auch in den Nasennebenhöhlen wieder eine sehr feine, funktionierende neue Schleimhaut.


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Kann man schon abschätzen, wie lange der Effekt einer Draf III-Operation bei Nasenpolypen anhält?

Das Ziel der Draf-III-Operationen bei Nasenpolypen ist es, die Entzündung zu unterbinden. Dafür ist es nötig, tatsächlich alle am Entzündungsgeschehen beteiligten „Spieler“, und wir wissen noch längst nicht, welcher Spieler welche Rolle spielt, aus dem „Spiel“ zu nehmen und neu anzufangen.

Da es sich bei den Draf-III-Operationen von Nasenpolypen um eine relativ neue Herangehensweise handelt, konzentrieren sich unsere aktuellen Untersuchungen auf die ersten drei Jahre. Die Ergebnisse scheinen sehr viel besser zu sein, als bei herkömmlichen Methoden, und wir arbeiten aktuell an Publikationen zu unseren Untersuchungen zum Entzündungsverlauf bei den Patienten.

Welche weiteren Therapieoptionen zur Behandlung von Nasenpolypen gibt es?

Die neuen Therapieformen zur Behandlung von Nasenpolypen, die Biologika, verfolgen im Grunde den gleichen Ansatz wie die Draf-III-Operationen, denn auch sie verändern das Mikrobiom der Nasenschleimhaut. Entscheidend ist, dass die Therapie gegen die Entzündung gerichtet ist, sei es durch die Entfernung aller betroffenen Schleimhäute oder durch die Gabe eines Antikörpers, der diese Entzündung vollständig beherrscht. Gelingt dies, werden sich sekundär auch andere Veränderungen einstellen, zum Beispiel wird die Epithelbarriere wieder aufgebaut. Außerdem wird dadurch den pathologischen Keimen des Mikrobioms die Lebensgrundlage entzogen und sie werden durch andere Keime ersetzt.

Zum Teil konnte man diesen Effekt in einer sehr interessanten Studie zum Innercity Asthma sehen.1) Dort konnte man zeigen, dass es bei Asthmatikern deutlich seltener zu viralen Infekten kommt, wenn man die Th-2-Entzündung abstellen kann. Das heißt, die chronische Entzündung ist ein schwächender Faktor im Schleimhautgewebe, die von Viren, Bakterien, Pilzen etc. ausgenutzt wird und die Entzündung befeuert. Sobald der Defekt, das heißt die Entzündung, aber unterbunden ist, spielt sich das System wieder ein und kehrt zu einem gesunden Niveau zurück.

Auch die Biologika-Therapie der Nasenpolypen hat also zum Ziel, die Entzündung zu bekämpfen…

Wie bei der Asthmatherapie auch, ist das Ziel der Biologika-Therapie der Nasenpolypen, die Typ-2-Entzündung anzugreifen. Die Mechanismen sind dieselben, egal ob es um die unteren oder um die oberen Atemwege geht. Auch die Mediatoren sind bei Asthma und Nasenpolypen die gleichen, IL-4, IL-5, IL 13, vielleicht IL-33, und IgE. Dementsprechend helfen auch die gleichen Moleküle beim Angriff der Entzündung der oberen und unteren Atemwege. Ca. 85 Prozent unserer Nasenpolypen-Patienten können mit den gleichen Antikörpern behandelt werden wie das schwere Asthma, das in der Regel auf die Biologika-Behandlung nur anspricht, wenn es sich um eine Typ-2-Entzündung handelt.

Hinzu kommt, dass bei vielen Patienten mit Th-2-Typ Nasenpolypen ohnehin ein Begleitasthma vorliegt. In der Vergangenheit hat man bei diesen Patienten allerdings hauptsächlich das Asthma behandelt, die Nasenpolypen standen weniger im Fokus. Das liegt daran, dass man Nasenpolypen eher als „chirurgische Erkrankung“ wahrgenommen hat, und erst jetzt anfängt, pharmakologische Lösungen in Betracht zu ziehen. Wichtig ist dabei, die Pathophysiologie zu verstehen und bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen.


Stehen denn Biologika zur Therapie von Nasenpolypen bereits zur Verfügung?

Es gibt drei wesentliche Biologika, zu denen zurzeit Phase-III-Studien zur Behandlung von Nasenpolypen mit monoklonalen Antikörpern durchgeführt werden:

• Anti IL-5 Rezeptor Mepolizumab

• Anti-IL-4 Rezeptor alpha Dupilumab

• Anti IgE Omalizumab

Alle drei Präparate zeigen zum Teil sehr gute Ergebnisse. Wir haben gerade eine Biologika-Studie an Patienten publiziert, die trotz einer Therapie mit topischen Kortikosteroiden unter wiederkehrenden eosinophilen Nasenpolypen litten. Der Operationsbedarf hat sich bei diesen Patienten unter der Anti IL5-Therapie deutlich reduziert.2)

Für 2018 rechnen wir mit Ergebnissen der Phase-III-Studien und für 2019 mit der Indikation, und erst dann können Nasenpolypen-Patienten therapiert werden.


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Wären diese drei Medikamente ab 2018 dann grundsätzlich zur Therapie von Nasenpolypen einsetzbar?

Einschränkend muss gesagt werden, dass die Biologika auch beim Asthma nicht bei jedem Patienten eingesetzt werden, es gibt hier „Selektionsmechanismen“. Deshalb werden Biologika zur Asthmatherapie erst dann eingesetzt, wenn es sich um ein schweres Asthma handelt und wenn alle anderen Therapien nicht zur Symptomkontrolle geführt haben.

Bei den Nasenpolypen wird man diese „Selektionsmechanismen“ ebenfalls einsetzen, die Frage ist nur, in welcher Form. Denkbar wäre, dass der Einsatz von Biologika bei Nasenpolypen z.B. an eine bestimmte Anzahl vorangegangener Operationen geknüpft wird oder an ein Begleitasthma. Die Einschränkungen stehen noch nicht fest, aber es wird sie geben, denn die Therapien mit Biologika sind teuer.

Dabei würde es den Nasenpolypen Patienten viel ersparen, wenn die Biologika früher eingesetzt würden …

Aus meiner Erfahrung weiß ich, dass die Patienten immer eine Therapie bevorzugen würden, die ihnen eine Operation erspart. Bei den Nasenpolypen kommt erschwerend hinzu, dass zumindest die Operationen, die heutzutage noch weitgehend üblich sind, nicht lange den erhofften Erfolg bringen, hier muss man sicher umdenken.

Allerdings ist eine Draf III-Operation eine sehr umfangreiche Maßnahme und auch für den Operateur eine große Kraftanstrengung. Auch nach über 10.000 Operationen und mit viel Routine benötige ich ca. 2,5 Stunden für eine „Reboot-Operation“. Für eine „normale“ Nasennebenhöhlenoperation braucht man hingegen deutlich weniger Zeit. Dementsprechend sind auch nur wenige Kliniken auf die Draf III-Operation spezialisiert und hier braucht man Alternativen für die Patienten, die anders nicht zu versorgen sind und die durch eine Therapie auch nicht in eine Steroid-Unabhängigkeit kommen sollten.

Inwiefern kann man absehen, wie nachhaltig die Biologika-Therapien bei der Behandlung von Nasenpolypen sind?

Natürlich hat man Erfahrungen mit der Behandlung von Asthma, wo die Antikörper ja bereits seit längerem eingesetzt werden, und zum Teil auch bei Neurodermitis. So konnte man beobachten, dass gerade Patienten mit Asthma und Nasenpolypen ganz besonders von Biologika profitieren, weil sich nicht nur die Asthmasymptome, sondern auch die Nasenpolypen verbessern. Auch zu den Nebenwirkungen wissen wir durch die Erfahrung mit der Asthmatherapie schon sehr viel, denn die Nebenwirkungsdaten sind bei den monoklonalen Antikörpern, unabhängig von der Indikation, immer die gleichen.


Gibt es bei den monoklonalen Antikörpern auch unerwünschte Nebenwirkungen? Wenn ja, welche?

Bisher glücklicherweise nicht und Omalizumab wird ja zum Beispiel sehr intensiv eingesetzt. Man hatte befürchtet, dass es zu anaphylaktischen Reaktionen kommen könnte, aber das ist sehr selten der Fall. Vereinzelt gab es Bedenken, dass es durch Omalizumab zu einem häufigeren Auftreten von Tumoren kommen könnte und auch diese Befürchtung wurde mittlerweile durch eine große Studie ausgeschlossen. Sicher hat man noch keine Langzeiterfahrungen für alle Biologika, aber bisher erweisen sich die monoklonalen Antikörper als erstaunlich verträglich.

In unseren eigenen Studien haben wir Fälle von Nasopharyngitis gesehen, was vergleichbar ist mit einer Erkältung. In einigen Fällen kam es an der Injektionsstelle, meist werden die monoklonalen Antikörper subkutan oder intravenös verabreicht, zu leichten Reaktionen und manche Patienten berichteten von Kopfschmerzen.

Es handelt sich also um sehr leichte Nebenwirkungen, die zurzeit keine Veranlassung zur Besorgnis geben. Im Vergleich dazu, kommt es durch die klassischen Therapien mit Steroiden zu deutlich stärkeren Nebenwirkungen und eine Komplikation bei einer Operation kann ebenfalls deutlich stärkere Nebenwirkungen verursachen.


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Zu den Kosten der Biologika: Gibt es denn eine Aussicht darauf, dass die Biologika-Therapien in Zukunft kostengünstiger werden könnten?

Hier kann man nur spekulieren. Die Konkurrenz wird sich sicher erhöhen, weil mehrere Hersteller mit Antikörpern auf den Markt kommen. Zudem wird das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) in Deutschland sicher auch bei den Biologika preisregulierend wirken, es wird also Regelmechanismen geben. Hinzu kommt, dass die nächsten, eventuell kostengünstigeren Ansätze, in den Startlöchern stehen.

Sie hatten erwähnt, dass, abgesehen von den Biologika, weitere neue Therapieansätze bereits in den Startlöchern stehen….

Man forscht zurzeit sehr intensiv an den Möglichkeiten, über andere Wege als monoklonale Antikörper ähnliches zu erreichen, d.h. die Entzündung anzugreifen.
Es gibt zum Beispiel Publikationen zu Forschungen an einem DNAzyme, einem Enzym, das die Typ 2 Reaktion unterbindet.3) Dabei handelt es sich um kleine Moleküle, die man direkt auf die Nasenschleimhaut aufbringen könnte. Es gibt also neben den monoklonalen Antikörpern noch weitere vielversprechende Therapieansätze, die, wie gesagt, ebenfalls beim Entzündungsgeschehen ansetzen.

Weiter gibt es Ansätze zum Mikrobiom der Nasenschleimhäute. Wir forschen zum Beispiel an Bakterien, die so manipuliert werden, dass sie in der Lage sind, bestimmte Medikamente aktiv zu produzieren. Auch dies wäre ein deutlich kostengünstigerer Ansatz. In Zukunft, hier sprechen wir allerdings von fünf und mehr Jahren, wird es sehr viele Therapiewege geben, die an den gleichen Pathomechanismen angreifen – eine sehr spannende Entwicklung.

Es wird also zukünftig für die Therapie von Nasenpolypen „viele Wege nach Rom“ geben?

Die fundamentale Erkenntnis besteht darin, dass wir nun wissen, dass die Th2-vermittelte Immunreaktion bei der Entstehung von Nasenpolypen von entscheidender Bedeutung ist. Maßgeblich bei den monoklonalen Antikörpern ist der „Proof of Concept“, das heißt, dass wir erstmals die Mechanismen hinter der Entzündung verstehen und die Wirksamkeit der Therapie nachweisen können.

Wir wissen nun, dass, zum Beispiel durch Anti-IgE, die Entzündung angegriffen wird und warum sich der Polyp Score der Nasenpolypen-Patienten deutlich reduziert. Auf Basis dieses Wissens wird es erst möglich zu untersuchen, ob die Entzündung auch auf anderen Wegen angegriffen werden kann, bzw. ob man durch andere Mechanismen ähnliches erreichen kann. Lokale Applikation des Wirkstoffs, Miniaturisierung der Antiköper durch Nanobodies – dies alles sind neue Ansätze für innovative Therapien und mögliche Alternativen zur klassischen Behandlung von Nasenpolypen durch Kortison, und Operationen – eine neue Ära für die Patienten.

Herr Prof. Bachert, herzlichen Dank für dieses Interview!

Quellen:

1) Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ, Mitchell HE, Gern JE, Liu AH, Gruchalla RS, Kattan M, Teach SJ, Pongracic JA, Chmiel JF, Steinbach SF, Calatroni A, Togias A, Thompson KM, Szefler SJ, Sorkness CA, Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children, N Engl J Med. 2011 Mar 17;364(11):1005-15. doi: 10.1056/NEJMoa1009705, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21410369

2) Bachert C, Sousa AR, Lund VJ, Scadding GK, Gevaert P, Nasser S, Durham SR, Cornet ME, Kariyawasam HH, Gilbert J, Austin D, Maxwell AC, Marshall RP, Fokkens WJ, Reduced need for surgery in severe nasal polyposis with mepolizumab: Randomized trial, J Allergy Clin Immunol. 2017 Jul 4. pii: S0091-6749(17)31081-3. doi: 10.1016/j.jaci.2017.05.044. [Epub ahead of print] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28687232

3) Krug N, Hohlfeld JM, Kirsten AM, Kornmann O, Beeh KM, Kappeler D, Korn S, Ignatenko S, Timmer W, Rogon C, Zeitvogel J, Zhang N, Bille J, Homburg U, Turowska A, Bachert C, Werfel T, Buhl R, Renz J, Garn H, Renz H., Allergen-induced asthmatic responses modified by a GATA3-specific DNAzyme. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):1987-95. doi: 10.1056/NEJMoa1411776. Epub 2015 May 17, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25981191

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