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Molekulare Allergiediagnostik Komponentendiagnostik

Dr. Petra Zieglmayer, wissenschaftliche Leiterin am Allergieambulatorium Wien West und medizinisch-wissenschaftliche Direktorin bei Thermo Fisher Scientific zur molekularen Allergiediagnostik!

Molekulare Allergiediagnostik: Wer braucht die differenziertere Diagnostik?

Mit der molekularen Allergiediagnostik ist es möglich, Sensibilisierungen differenzierter zu bestimmen als mit der traditionellen Allergiediagnostik. Davon können Allergiker insbesondere dann profitieren, wenn die klassischen Methoden der Allergiediagnostik an ihre Grenzen stoßen. Einen Vorteil bietet die molekulare Allergiediagnostik auch dann, wenn es darum geht, die allergenspezifische Immuntherapie passgenau für den Patienten auszuwählen. Aber: Wo liegen eigentlich die Unterschiede zwischen dieser relativ neuen diagnostischen Methode und den klassischen Allergietests? Was leistet die molekulare Allergiediagnostik und welche Patienten brauchen ein umfassendes Allergensensibilisierungsprofil? Diese Fragen beantwortete Dr. Petra Zieglmayer, wissenschaftliche Leiterin am Allergieambulatorium Wien West und medizinisch-wissenschaftliche Direktorin bei Thermo Fisher Scientific für MeinAllergiePortal.

Frau Dr. Zieglmayer, was ist der Unterschied zwischen der klassischen Allergiediagnostik und der molekularen Allergiediagnostik?

Der grundsätzliche, wichtige Unterschied zwischen der klassischen Allergiediagnostik und der molekularen Allergiediagnostik besteht darin, dass man bei der klassischen Allergiediagnostik einen Allergenextrakt mit einer Mischung aus allergenen und nicht-allergenen Molekülen hat und bei der molekularen Allergiediagnostik eine meistens rekombinant hergestellte Allergenkomponente (Molekül).

Was unterscheidet die Allergenextrakte der klassischen Allergiediagnostik von den Allergenkomponenten, die bei der molekularen Allergiediagnostik eingesetzt werden?

Zunächst grundsätzlich: Bei der Diagnostik und Therapie von Inhalationsallergien, Nahrungsmittelallergien und Insektengiftallergien arbeitet man zunächst mit Allergenextrakten. Diese Allergenextrakte werden immer aus einer natürlichen Allergenquelle, z.B. Pollen, Nahrungsmittel oder Bienengift, extrahiert und für die Diagnostik und Therapie in eine nutzbare Form gebracht. Ziel ist es, eine flüssige Lösung zu gewinnen, in der die relevanten Allergenkomponenten enthalten sind. Diese Allergenextrakte werden zur Standarddiagnostik von Sensibilisierungen eingesetzt, sowohl im Hauttest als auch in der Serologie, d.h. bei den Bluttests und ebenso in der Immuntherapie.

Allerdings sind die so hergestellten Allergenextrakte immer eine „bunte Mischung“. Sie enthalten neben den Allergenkomponenten auch nicht-allergene Determinanten wie z.B. Proteine, Fette, Farbstoffe, Phenole oder Kohlenhydrate. Wichtige, nicht wässrig extrahierbare Allergenkomponenten können aber auch fehlen oder im Fertigprodukt durch Alterungsprozesse degradiert, also abgebaut werden. Dadurch kann es zu einer Beeinträchtigung der Test- und Therapieergebnisse kommen.

Für die Diagnostik werden native (aus der Allergenquelle aufgereinigte) oder rekombinante (biotechnologisch hergestellte) Allergenkomponenten eingesetzt.

Warum ist die Unterscheidung zwischen klassischem Allergenextrakt und den bei der molekularen Allergiediagnostik verwendeten Allergenkomponenten so wichtig?

prinzip der molekularen allergiediagnostikPrinzip der molekularen Allergiediagnostik, Quelle: Thermo Fisher ScientificDie Unterscheidung zwischen dem klassischem Allergenextrakt und den bei der molekularen Allergiediagnostik verwendeten Allergenkomponenten ist deshalb äußerst wichtig, weil die einzelnen Allergenkomponenten entsprechend ihrer Aminosäurestruktur und biologischen Funktion entsprechende Auswirkungen für den Patienten mit sich bringen. Nicht alle Allergenkomponenten verursachen neben einer IgE-Sensibilisierung auch klinische Allergiesymptome, und deshalb ist es für einen Allergiker ausgesprochen wichtig, zu wissen, gegen welche Komponenten er sensibilisiert ist.

Zum Beispiel sind in Birkenpollen verschiedene Allergene enthalten, die einerseits für die Birke unterschiedliche biologische Funktionen erfüllen und andererseits unterschiedliche klinische Auswirkungen für den Patienten haben. Das Majorallergen, d.h. das Hauptallergen aus der Birke, trägt die Allergenbezeichnung Bet v 1, und es ist in erster Linie verantwortlich für die Heuschnupfen-Symptomatik eines Birkenpollenallergikers. Zudem kann das Bet v 1 beim Patienten auch zu einer assoziierten Nahrungsmittelallergie führen, da homologe Proteine in verschiedenen Nahrungsmitteln enthalten sind (z.B. im Apfel). Das bedeutet, Bet v 1 ist beim Birkenpollenallergiker das relevante Allergen, das mit einer spezifischen Immuntherapie therapiert werden sollte.

Neben dem Bet v 1 gibt es aber auch noch die kreuzreaktiven Minorallergene (Nebenallergene) Bet v 2 (Profilin) und Bet v 4 (Polcalcin), die man auch als Panallergene bezeichnet.


Um bei dem Beispiel Birkenpollenallergie zu bleiben: Welche Rolle spielen die Panallergene Bet v 2 und Bet v 4 für eine korrekte Allergiediagnose und wo ist das Problem?

Bet v 2 (ein Profilin) und Bet v 4 (ein Polcalcin) werden deshalb als Panallergene bezeichnet, weil sie in einer Vielzahl von unterschiedlichen pflanzlichen Allergenquellen vorkommen. Zu den Panallergenen gehört zum Beispiel das Profilin deshalb, weil es bei 20 Prozent unserer Patienten im klassischen Allergietest zu positiven Ergebnissen führt, was bedeutet, dass es vom Immunsystem häufig erkannt wird. Allerdings findet man das Profilin in quasi jeder Zelle. Weiter gibt es das Panallergen Polcalcin, bei dem die Sensibilisierungsraten bei unseren Pollenallergikern bis zu 12 Prozent betragen. Das Polcalcin kommt in allen Pollen vor.

Das Problem ist: Wenn ein Pollenallergiker Antikörper auf diese Panallergene, d.h. auf Minorallergene bildet, werden diese Panallergene „mitdiagnostiziert“, wenn die Diagnose mit den klassischen Allergenextrakten durchgeführt wird. Man erhält dann ein positives Testergebnis auf sehr viele verschiedene Allergieauslöser, z.B. Birke, Gräser, Kräuter etc. obwohl die Panallergene klinisch nicht bedeutsam, d.h. nicht symptomrelevant sind. Das Immunsystem des Patienten zeigt die Panallergene zwar an, aber verantwortlich für die Allergiesymptome sind sie nicht. Für den Arzt stellt sich dann das Problem, zu beurteilen, welche der vielen positiven Extrakte die klinisch relevante Sensibilisierung zeigt, denn nur darauf kann eine erfolgreiche Immuntherapie aufsetzen. In einem solchen Fall werden mit der molekulare Allergiediagnostik differenziertere Ergebnisse erhalten, die man für eine eindeutige Diagnose braucht. Eingesetzt wird in der Regel primär jedoch nicht die molekulare Allergiediagnostik, sondern klassischerweise die Standard-Extraktdiagnostik.

Ein weiteres Problem, das sich daraus ergibt, dass relativ viele Patienten auch auf Panallergene sensibilisiert sind, ist, dass diese Allergene üblicherweise auch eine Kreuzreaktivität besitzen. Mit der molekularen Allergiediagnostik kann zwischen der klinisch relevanten Primärsensibilisierung und einer Kreuzreaktion unterschieden werden.

Welche Probleme ergeben sich für die Allergiediagnose durch die Kreuzreaktivität?

Dazu muss man wissen, dass ein allergischer Patient auf verschiedene Allergenkomponenten Antikörper bildet. Das bedeutet, das Immunsystem des Körpers erkennt die einzelnen Komponenten und kann diese auch voneinander unterscheiden. Aber: Bei allergenen Proteinen, die strukturähnlich in anderen Allergenquellen vorkommen, fällt dem Immunsystem die Unterscheidung manchmal schwer. Dann kann es z.B. passieren, dass der Antikörper, der eigentlich auf das Bet v 1 der Birke gerichtet ist, auch auf ein homologes, d.h. sehr ähnlich strukturiertes Allergen aus einem Nahrungsmittel, reagiert und auch klinisch Symptome verursacht. Bei der Birke ist dies der Grund für die sekundären Nahrungsmittelallergien, die gerade bei Birkenpollenallergikern mit 70% Häufigkeit auftreten. Typischerweise können Birkenpollenallergiker deshalb auf Bet v 1-homologe Allergene in Nahrungsmitteln wie Äpfel, Birnen, Kirschen oder Pfirsichen eine Kreuzreaktivität entwickeln.

Und: Ich habe diese Mechanismen zwar am Beispiel der Birke beschrieben, aber dieses Phänomen tritt nicht allein bei einer Allergie auf Birkenpollen auf. Auch bei vielen anderen Allergien, z.B. auf Gräserpollen, Kräuterpollen oder auch Insektengiften, gibt es häufig strukturverwandte Allergene aus anderen Allergenquellen, die das Immunsystem des Patienten fälschlicherweise „erkennt“. Aber wie gesagt: Diese Allergene müssen nicht zwangsläufig für die klinische Symptomatik des Patienten verantwortlich sein.

Deshalb ist es ausgesprochen wichtig, dass bei der Allergiediagnose das relevante Allergen, das für die Primärsensibilisierung verantwortlich ist und die Symptome verursacht, exakt identifiziert und dann auch für die Allergenimmuntherapie eingesetzt wird. Hier bietet die molekulare Allergiediagnostik einen wesentlichen Mehrwert.

Heißt das, die molekulare Allergiediagnostik sollte zum Einsatz kommen, wenn die traditionelle Standarddiagnostik multiple Allergien ausweist?

Nein, nicht zwangsläufig. Es gibt in den Leitlinien ganz klare Indikationsstellungen dafür, wann eine  Hauttest-Diagnostik kontraindiziert und daher eine serologische Diagnostik indiziert ist. In welchen Fällen der Arzt mit der molekularen Allergiediagnostik die einzelnen Allergenquellen testet, hängt neben der Fragestellung, wie etwa einer Risikoabschätzung oder gezielten Immuntherapieplanung, von seinen Fachkenntnissen und seiner Erfahrung ab. Im Grunde sollte die molekulare Allergiediagnostik aber bereits dann zum Einsatz kommen, wenn die Anamnese darauf hinweist, dass mit der Extraktdiagnostik die zu klärenden Fragen nicht hinreichend beantwortet werden können.  

Bei welchen Allergien braucht man zur präzisen Allergiediagnose die molekulare Allergiediagnostik?

Es gibt drei wesentliche Einsatzgebiete für die molekulare Allergiediagnostik:

1.    Die Inhalationsallergien,

2.    die Nahrungsmittelallergien und

3.    die Insektengiftallergien.


In welchen konkreten Fällen braucht man die molekulare Allergiediagnostik bei der Diagnose von Inhalationsallergien?

Bei den Inhalationsallergien, z.B. bei der Pollenallergie, schafft die molekulare Allergiediagnostik dann Klarheit, wenn multiple Sensibilisierungen gegen Extrakte vorliegen, denn dann stellt sich die Frage nach der Differenzierung von symptomrelevanten und kreuzreaktiven Sensibilisierungen. Mit der molekularen Allergiediagnostik lassen sich Primärsensibilisierungen von den Kreuzreaktivitäten unterscheiden und damit werden eine bessere Allergiediagnostik und die korrekte Auswahl des Therapieallergens für die spezifische Immuntherapie erst möglich.

Weiter erleichtert die molekulare Allergiediagnostik bei den Inhalationsallergien die Auswahl des qualitativ passenden Therapieextraktes. Eine Immuntherapie ist nur dann erfolgreich, wenn sie die klinische Symptomatik des Patienten auf ein Minimum reduziert und verhindert, dass sich sein Sensibilisierungsmuster verbreitert und es zu einer Etagenexpansion kommt. Ausschlaggebend für diesen Erfolg ist, dass die Allergen-Zusammensetzung des genutzten Immuntherapeutikums genau die Allergene in ausreichender Menge enthält, die beim Patienten die individuelle klinische Symptomatik auslösen.

Eine frühe und zielgerichtete Therapie ist deshalb auch ein Mittel zur Prävention, und dabei spielt die molekulare Allergiediagnostik eine wesentliche Rolle. Insbesondere dann, wenn man mittels molekularer Allergiediagnostik die typischen Asthmaauslöser vorfindet, kann ein früher Therapieeinstieg zu Beginn einer Allergikerkarriere eine Weiterentwicklung zielgerichtet verhindern. Z.B. gibt es im Bereich der Tierhaarallergien, der Schimmelpilzallergien und der Hausstaubmilbenallergie einzelne Allergenkomponenten, (z.B. die Milben-Allergenkomponenten Der p 1 und Der p 23) die ganz klar mit Asthma assoziiert sind, und wenn man dies erkannt hat, ist dies ein Indikator für die Dringlichkeit einer Immuntherapie.

Wann braucht man bei Nahrungsmittelallergien die molekulare Allergiediagnostik?

Die Nahrungsmittelallergien sind ein wesentliches Einsatzgebiet der molekularen Allergiediagnostik, denn durch die molekulare Allergiediagnostik ist es möglich, aufgrund des Sensibilisierungsprofils einzuschätzen, ob ein Anaphylaxie-Risiko für den Patienten besteht.

Zurück zum Beispiel Birke: Sehr häufig zeigen polysensibiliserte Patienten mit einer Sensibilisierung auf Birkenpollen in der Hauttestung auch eine Sensibilisierung auf Erdnüsse. Insbesondere bei Kindern ist dies eine sehr häufige Konstellation. Wenn dann die Mutter berichtet, dass ihr auf Birkenpollen allergisches Kind beim Genuss von Erdnüssen über ein Kribbeln im Mund klagt, stellt sich die Frage, ob es sich „nur“ um ein orales Allergiesyndrom handelt oder ob eine Anaphylaxie-Gefahr besteht.

Ein orales Allergiesyndrom wäre eine kreuzreaktive Sensibilisierung auf Nahrungsmittelallergene aufgrund der Birkenpollenallergie, die normalerweise nicht mit einer Anaphylaxie einhergeht, obwohl es auch hier Ausnahmen gibt. Bei einer Kreuzallergie würde es z.B. in manchen Fällen schon helfen, das betreffende Nahrungsmittel nicht roh, sondern gekocht oder in anderer Form denaturiert zu verzehren, um das Auftreten eines oralen Allergiesymptomes zu vermeiden.

Bei einer echten Nahrungsmittelallergie auf Allergene der Erdnuss besteht jedoch ein erhebliches Risiko, dass es bei dem Kind beim Verzehr von Erdnüssen zu einem allergischen Schock kommen kann. In diesem Fall müsste das Kind Erdnüsse strikt meiden, und das würde zu erheblichen Einschränkungen im Alltag führen. Erdnüsse werden in unzähligen Fertigprodukten verarbeitet und sind oft auch „in Spuren“ vorhanden, so dass die Meidung ausgesprochen schwierig ist und die Lebensqualität eines Kindes erheblich vermindert. Die molekulare Allergiediagnostik ist hier die entscheidende Voraussetzung für die Risikoeinschätzung mit Testung auf die Speicherproteine der Erdnuss (z.B. Ara h 2). So kann man unnötige Karenzmaßnahmen vermeiden.

Und was kann die molekulare Allergiediagnostik bei Insektengiftallergien leisten?

Bei den Insektengiftallergien dient die molekulare Allergiediagnostik dazu, den tatsächlichen Allergieauslöser korrekt zu identifizieren und von etwaigen Kreuzreaktivitäten zu unterscheiden. Kreuzreaktionen sind bei Insektengiftallergikern ein durchaus häufiges Problem - bei über 50 Prozent der Patienten mit Insektengiftallergie findet man sowohl Sensibilisierungen auf den Bienengiftextrakt als auch auf den Wespengiftextrakt. Bei diesen Patienten stellen sich die folgenden Fragen:

1.    Hat der Patient eine Primärsensibilisierung gegen beide Gifte?

2.    Oder kommt die Doppelpositivität durch Kreuzreaktivität?

3.    Welches Therapieallergen muss bei der spezifischen Immuntherapie zum Einsatz kommen, damit die Behandlung erfolgreich ist?

Durch die Testung mit spezifischen Komponenten kann eine Primärsensibilisierung nachgewiesen werden und die geeignete Immuntherapie ausgewählt werden. Dagegen können mit kreuzreaktiven Komponenten vermeintliche Kreuzreaktion bei den Extrakttestungen erklärt werden.


Was würde passieren, wenn ein Allergiker bei der Immuntherapie nicht mit dem richtigen Allergen therapiert wird?

Würde das falsche Therapieallergen ausgewählt, wäre die spezifische Immuntherapie nicht erfolgreich. Hinzu kommt: Wir wissen, dass es einzelne Allergene gibt, die in manchen Therapeutika nicht, oder nicht in ausreichender Menge, enthalten sind. Würde ein solches Therapeutikum z.B. bei einem Patienten zur Immuntherapie auf Insektengift eingesetzt und bliebe die Behandlung wirkungslos, bedeutet dies z.B. für einen Insektengiftallergiker: Trotz spezifischer Immuntherapie könnte der Patient bei einem Insektenstich oder bei einer Stichprovokation einen anaphylaktischen Schock erleiden.

Durch die molekulare Allergiediagnostik wird die Auswahl des richtigen Therapieallergens verbessert und die Erfolgschancen der Immuntherapie deutlich erhöht.    

Sie hatten erwähnt, dass bei der Auswahl der Allergietests auch die Kostenübernahme durch die gesetzlichen Krankenkassen eine Rolle spielt….

Es gibt, wie gesagt, unterschiedliche Methoden zur Diagnose von Allergien. Die günstigste Variante ist der Prick-Test, der von den Krankenkassen problemlos übernommen wird. Ebenfalls übernommen werden, innerhalb eines definierten Rahmens, die Kosten für die klassischen serologischen Tests, d.h. die IgE-Bluttests. Und zwar sowohl die Extraktdiagnostik als auch die molekulare Allergiediagnostik auf einzelne Allergenkomponenten.

Wenn es jedoch nötig wird, mehr als die Höchstzahl der Allergene zu testen, die von den Kassen pro Patient in einem Quartal vorgesehen ist, wird es schwierig. Dann müsste man bei diesen komplexen Fällen laut Vorgaben der Krankenkassen eine Allergenkomponente nach der anderen testen, jeweils bis zur pro Quartal vorgesehenen Höchstgrenze. Das bedeutet, es könnte Monate dauern, bis man einen Überblick gewonnen hat und der Patient muss wieder und wieder in die Praxis kommen. Das ist nicht nur lästig für den Patienten, sondern zögert auch den Therapiestart unnötig hinaus. Hier kann eine Microchip-Diagnostik mit einem sogenannten Multiplex-Test wie dem ImmunoCAP® ISAC Abhilfe schaffen, mit dem man mit wenig Serum 112 Allergenkomponenten gleichzeitig testen kann, was natürlich auch bei Kindern sehr interessant ist. Leider übernehmen derzeit nur die privaten Krankenkassen die Kosten.

Könnten Sie nochmals kurz zusammenfassen, in welchen Fällen eine molekulare Allergiediagnostik mit einem Multiplex- Test wie dem ImmunoCAP ISAC sinnvoll ist?

Man kann sagen, dass ein Multiplex-Test immer dann gute Dienste leistet, wenn man „im Trüben fischt“, hier einige Beispiele:

Bei Patienten, bei denen die Suche nach dem auslösenden Allergen der Suche nach der Stecknadel im Heuhaufen gleicht, ist eine molekulare Allergiediagnostik sinnvoll. Hier kann man mit einem Test sehr viele Allergenkomponenten gleichzeitig testen, ohne dass sich der Patient immer wieder zu Einzeltests vorstellen muss.

Auch wenn es immer wieder zu anaphylaktischen Reaktionen kommt, ohne dass das auslösende Allergen gefunden wird, ist diese Art molekularer Allergiediagnostik sinnvoll.

Ebenso lohnt sich ein Multiplex-Test bei Patienten mit schwerer Neurodermitis, bei denen Hauttests nicht möglich sind und bei denen der Trigger für die Schübe unklar ist.

Bei sehr kleinen Kindern, die allergiegefährdet sind, weil ein Elternteil bereits an Allergien leidet, kann er bei Allergieverdacht hilfreich sein, schon allein weil man dem Kind nur sehr wenig Blut abnehmen muss, um den Test durchzuführen.  

Sehr gut kann man den ImmunoCAP ISAC auch bei Patienten einsetzen, die ein ausgesprochen hohes Gesamt-IgE haben. Patienten mit sehr hohen Immunglobulinspiegeln reagieren in den klassischen Allergietests oft unspezifisch, aber mit dem Chip lassen sich die konkreten Allergieauslöser klar ermitteln.

Gleiches gilt für Patienten mit typischen Allergiesymptomen, bei denen die klassischen Allergietests negativ ausfallen. In diesen Fällen hat man keinerlei Anhaltspunkte, wonach man suchen soll, aber mit dem Chip lässt sich eindeutig feststellen, ob eine allergische Reaktion oder ein anderer Mechanismus für die Beschwerden verantwortlich ist.

Die Kosten für die Multiplex-Diagnostik mit Microchip werden zurzeit aber nur von den privaten Krankenkassen übernommen.

Was würde es kosten, wenn der Patient die Kosten für die molekulare Allergiediagnostik selbst übernehmen würde?

isaac ablaufschema molekulare allergiediagnostikImmunoCAP ISAC: So funktioniert der Multiplex-Test, Quelle: Thermo Fisher ScientificDie Kosten für die molekulare Allergiediagnostik mit dem ImmunoCAP ISAC betragen derzeit circa 350,- € und viele Patienten tragen diese Kosten lieber selbst, als sich monatelang immer neuen klassischen Allergietests zu unterziehen.

Mit dem Chip lassen sich 112 Allergenkomponenten auf einmal bestimmen, und man sieht sehr präzise, welche Allergenquelle relevant ist, welches Allergen kreuzreaktiv ist und welches ein Risikoallergen darstellt. Abgebildet werden sämtliche relevanten Inhalations-, Nahrungsmittel- und kreuzrelevanten Allergenkomponenten und die Auswertung kann nach vier Stunden bereits vorliegen.

 

Die Patienten sollten sich dann allerdings an spezialisierte Allergiezentren wenden, die solche Tests in sehr großer Zahl durchführen. Man benötigt schon eine gewisse Erfahrung, um die Testergebnisse richtig zu beurteilen und je höher das Testvolumen, desto schneller die Bearbeitung. Gerade bei komplexeren Fällen ist man deshalb als Patient bei einem Allergiezentrum sehr gut aufgehoben.

Weitere Informationen finden Sie hier!

Frau Dr. Zieglmayer, herzlichen Dank für dieses Gespräch!

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