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Histaminintoleranz Symptome Diagnose Therapie

Prof. Martin Raithel beim DGIM 2018 zu: Histaminintoleranz – Symptome, Diagnose, Therapie!

Histaminintoleranz – Symptome, Diagnose, Therapie

Das Krankheitsbild „Histaminintoleranz“ stand im Zentrum des Vortrags, den Prof. Martin Raithel im Rahmen des 124. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) im April 2018 in Mannheim hielt. Dabei ging er auch auf Symptome, Diagnose und Therapie der Erkrankung ein. Prof. Dr. med. Martin Raithel ist Internist, Gastroenterologe, Allergologe, Gesundheitsökonom (EBS), Ernährungsmediziner (BLAEK) und Chefarzt der Medizinischen Klinik II des Waldkrankenhauses St. Marien in Erlangen. Ko-Autoren sind Thomas und Ralf Rieker, Gastroenterologie, Interventionelle Endoskopie, Malteser Waldkrankenhaus St. Marien in Erlangen.

Histaminintoleranz – die Symptome

Die Symptome einer Histaminintoleranz sind variabel und polysymptomatisch, es handelt sich also bei der Histaminintoleranz um ein Syndrom (HIS; nicht-allergische Hypersensitivität).1) Neben den klassischen Symptomen, wie Kopfschmerzen, Migräne und Flush, kennt man auch, gerade in der Pädiatrie, reizdarmähnliche Beschwerden, Urtikaria, Pruritus, in anderen Disziplinen aber auch Atemwegsprobleme, Fließschnupfen, Herzrhythmusstörungen und Migräne und zentralnervöse Beschwerden etc.. In einer doppelblinden Provokation sind diese Symptome allerdings immer schwer reproduzierbar, wie eine österreichische Studie2) zeigen konnte. Zwar profitierten die Patienten von einer DAO-Substitution signifikant, aber es konnte nicht eindeutig nachgewiesen werden, wie weit dieser klinische Effekt tatsächlich geht. Das liegt auch daran, dass unter Provokation unterschiedliche Symptome zu unterschiedlichen Zeitpunkten an unterschiedlichen Organen auftraten, unterschiedliche vorausgehende Diäten verwandt wurden und letztlich der Gesamt-Histaminhaushalt nicht immer gleich hohe Histaminkonzentrationen im Blut, Gewebe, Liquor zeigt (z.B. prämenstrueller Histaminanstieg).

Hinzu kommen atypische Symptome, wie zum Beispiel Müdigkeit oder chronische Hypotonie.

Histaminintoleranz – die Auslöser

Typische Nahrungsmittel, die bei Histaminintoleranz Beschwerden auslösen, sind zum Beispiel:

  • Alkoholische Getränke, insbesondere Rotwein
  • Gereifte Lebensmittel wie Käse, Salami, Rohwürste und Sauerkraut
  • Thunfisch, Makrele
  • Nüsse, Schokolade

Medikamente, die den Histaminkatabolismus blockieren, sind zum Beispiel:

  • Azetylcystein
  • Ambroxol
  • Clavulansäure
  • Verapamil

Histaminliberatoren in Nahrungsmitteln sind zum Beispiel:

  • Tomaten
  • Erdbeeren
  • Zitrusfrüchte
  • Spinat
  • Essig
  • Maggi

Histamin – nicht immer oral, sondern auch inhalativ aufgenommen!

Histaminintoleranz ist jedoch nicht allein auf die orale Aufnahme bzw. die Diaminoxidase beschränkt. „Nicht nur das exogen bzw. oral aufgenommene Histamin kann Beschwerden verursachen“, so Prof. Raithel, „auch die inhalative Aufnahme von Histamin kann zu Symptomen führen“. Eine Studie3) konnte zeigen, dass inhalativ aufgenommenes Histamin aus dem Kot von Bettwanzen bei den Patienten zu Schleimhautreizungen und anderen Beschwerden führen kann.


Histaminintoleranz – auch das endogen vorhandene Histamin sollte berücksichtigt werden!

Bei der Histaminintoleranz spielt nicht nur das exogen aufgenommene Histamin, sondern wahrscheinlich auch das endogen vorhandene Histamin eine Rolle, wie eine Untersuchung4) zeigte. „Gerade bei Atopikern kann es zur Zeit des Pollenfluges zu einem langsamen kumulativen Anstieg des Histaminspiegels kommen und wenn dann noch ein Glas Rotwein getrunken wird, kann es plötzlich zu einem dynamischen Geschehen, einem Histamin-Overload oder zur Überschreitung des individuell tolerierten Histaminschwellenwertes, kommen“ erläuterte Prof. Raithel. Zu den Risikopatienten gehören - neben den Patienten mit genetischen Veränderungen an DAO und HNMT – auch Atopie-Patienten, Patienten mit NSAID-Intoleranz, Patienten mit Mastzellerkrankungen, wie z.B. Mastozytose, und Patienten, die histaminproduzierende Bakterien im Darm aufweisen.

Histaminintoleranz: Prädisponierende genetische Veränderungen

Bei der Histaminintoleranz spielen bei kleineren Subgruppen auch genetische Faktoren eine Rolle. „Am Erlanger Kollektiv5) konnten wir mindestens vier Mutationen an der DAO feststellen, mittlerweile sind sieben bis acht Mutationen bekannt“ so Prof. Raithel. Angesichts des klinischen Phänotyps der betroffenen Patienten, zeigt sich eine Assoziation zu allergieähnlichen Beschwerden. Beim heterozygoten Typ rs2052129 sieht man zum Beispiel Diarrhoe, Urtikaria und Schwellungen, während beim homozygoten Typ rs2052129 GG Allergiesymptome, Herzrhythmusstörungen, Ileus, Migräne und NSAID-Intoleranz auftreten können.5) „Typisch für diese Patienten sind wiederholte Vorstellungen in der Notaufnahme mit nicht zuordenbaren allergischen Beschwerden, wobei teilweise kein IgE-Mechanismus involviert ist und auch keine Eosinophilie im Blut erkennbar ist“ so Prof. Raithel. Eine genetische Analyse der DAO und HNMT ist bei diesen Patienten empfehlenswert.

Histaminintoleranz: Die (Ausschluss-)Diagnostik und neue Konzepte

Der Ausschluss anderer möglicher Erkrankungen, z.B. durch eine fundierte allergologische Diagnostik, sowie die Abklärung von Mastzellstörungen wären die ersten Maßnahmen auf dem Weg zur Diagnose einer Histaminintoleranz. Dazu gehören auch eine gastroenterologische Fokus- und Tumorsuche und eine psychosomatische Exploration. Auch die Abklärung von Kohlenhydratmalassimilationen ist von Bedeutung, da die Histaminintoleranz gehäuft mit Kohlenhydratunverträglichkeiten einhergeht und als sekundäre Histaminintoleranz in Folge einer Grunderkrankung auftreten kann (z.B. Erkrankungen des intestinalen Bürstensaums, Zöliakie u.a.). Häufig ist auch eine Mastzellinstabilität die Ursache, bei der durch exogenen und endogenen Stress verstärkt Histamin freigesetzt wird.

Zur Diagnose des Histamin-Intoleranzsyndroms (HIS) ist es wichtig, die verschiedenen, sich kumulierenden Prozesse der Histaminintoleranz diagnostisch aufzuarbeiten. Bei Patienten mit verstärkten Histaminsymptomen finden sich in der Regel entweder lokal, z.B. im Magen-Darm-Bereich, im Gewebe oder im Gehirn, oder systemisch im Kreislauf, erhöhte Histaminspiegel. Meist liegt bei diesen Patienten aber auch eine erleichterte Darmpermeabilität für Histamin und evtl. auch eine erhöhte Histaminrezeptorempfindlichkeit vor. Kombinationen dieser Mechanismen finden sich immer wieder bei gezielter wissenschaftlicher Diagnostik. Es ist bekannt, dass diese Patienten dadurch schließlich auch eine erhöhte Empfindlichkeit des enterischen und des zentralen Nervensystems aufweisen. Die Reaktionen sind hierbei jedoch höchst individuell und die entsprechenden Variationsfaktoren noch zu wenig bekannt.

„Aus ernährungsmedizinischer Sicht stützen wir uns zur klinischen Diagnose auf eine fundierte Anamnese in Kombination mit einer diagnostischen Diät um zu klären, ob eine erhöhte Histaminzufuhr symptomauslösend wirkt“ erläuterte Prof. Raithel. Insbesondere Alkohol kann Histamin im Körper endogen verstärken, aber auch eine Dysbiose kann den Histaminspiegel erhöhen.

Im Hinblick auf den nicht-enzymatischen Histaminabbau kann es sinnvoll sein, den Vitamin-C-Spiegel zu bestimmen. Bei niedrigem endogenen Vitamin-C-Spiegel kumuliert mehr Histamin im Körper, so dass es leichter zu histaminvermittelten Beschwerden kommen kann.6)

Neue Instrumente bei der Diagnose einer Histaminintoleranz im Rahmen der Endoskopie sind die Messung des Histaminabbaus – DAO und HNMT - in der Schleimhaut durch einen biologischen Test oder die Immunhistochemie der DAO, in Verbindung mit einer Histaminprovokation. „Diese sollte allerdings auf einer Intensivstation oder zumindest einer Überwachungsstation mit kontinuierlichem Monitoring der Vitalparameter erfolgen, denn es kann auch zu schweren Reaktionen bei Gabe von 50 – 150mg Histamin kommen“ empfahl Prof. Raithel.

Da bei den bisherigen Studien eine große Diskrepanz zwischen den Ergebnissen einzelner Untersuchungen an Subpopulationen von Patienten und denen von kollektiven, prospektiv Studien, die nach den Regeln der evidenzbasierten Medizin durchgeführt wurden, bestehen, sollte man sich nach den Ursachen dieser heterogenen Ergebnisse fragen.4) Diese Unterschiede erklären sich z.T. aus den unterschiedlichen Messmethoden (Aktivitätstest für das Enzym; Proteinnachweis), den verschiedenen untersuchten Blutkomponenenten (Plasma, Serum), der prä-analytischen Vorgehensweise, der Standardisierung der Blutentnahme, Zeitpunkt der letzten allergischen Reaktion, der Ernährung etc..4)

Aus diesem Grunde wurde zur direkten Erforschung des gastrointestinalen Gewebes die oben aufgeführte semiquantitative Immunhistochemie für die DAO8 in Erlangen und die Bestimmung der biologische Histaminabbaukapazität aufgrund eines geförderten Forschungsprojekts (Raithel M et al. 2014 AiF project (ZIM): Direct diagnostics of histamine-mediated IBS-syndrome (H-IBS), KF 2137105SB2) entwickelt, um rasch anhand einer endoskopischen Biopsie aus dem jeweiligen Organabschnitt die Präsenz der DAO semiquantitativ darzustellen bzw. einen reduzierten Histaminabbau zu erkennen.

 

endoskopische diagnostik bei histamin intoleranzsyndrom hisGastroenterologische Abklärungsmöglichkeiten bei Histamin-vermittelten Krankheitsbildern, Quelle: Prof. Martin Raithel

 

Bei Personen mit Histamin-Intoleranzsyndrom (HIS), bei bestimmten Reizdarmpatienten und gastrointestinal vermittelten Allergien konnten so erste Patienten mit verminderter DAO gefunden werden. Dies hilft gerade bei den Fällen, wo sonst keine endoskopische oder histologische Entzündung im Gastrointestinaltrakt zu sehen ist, die Patienten jedoch immer wieder auftretende Beschwerden nach dem Essen bekommen. Hier kann man die Personen gezielter auswählen, welche dann einer Histaminprovokation zur Bestätigung der Diagnose unterzogen werden sollten. Bei deutlich reduzierter oder fehlender DAO-Immunhistochemie sehen wir sogar die Notwendigkeit einer genetischen Untersuchung auf die DAO-Polymorphismen.

Außerdem können danach gezielte Therapieschritte mit Diät, Antihistaminika, Aktivierung des Histaminstoffwechsels und Mastzellstabilisatoren bei den entsprechenden Patienten angewandt werden. Oft ist auch eine umfangreiche Schulung des Patienten zur Erkennung von histamin- und biogenen Aminen enthaltenden Lebensmitteln sowie zu den Grundsätzen einer normalen Ernährung, Lebensweise und bestimmten Triggerfaktoren (z.B. www.vaem.eu) notwendig.

Histaminintoleranz: Therapieoptionen

Wenn alle Differenzialdiagnosen mit Sicherheit ausgeschlossen wurden, ist eine histaminreduzierte Kost die erste therapeutische Maßnahme. Dabei ist auf eine regelrechte Nährstoffzusammenstellung zu achten. „Nicht immer führt die histaminfreie Kost jedoch zum Abfall des Histaminspiegels und zur Besserung der klinischen Symptomatik“ betonte Prof. Raithel, denn es sind vielfältige Interaktionsvariablen zu berücksichtigen.1)6)

Weitere Therapieoptionen bei der Histaminintoleranz sind:

  • der Einsatz von H1 und H2-Antihistaminika bzw. Mastzellstabilisatoren
  • die Aktivierung des Histaminabbaus durch Vitamin C peroral & i.v.
  • die DAO-Substitution (heterogen)
  • die Barrierestärkung des Darms (Zink, Vitamin D, omega-3 Fettsäuren, Ansäuern des Darmmilieus)
  • Reduktion von Alkohol, NSAR und scharfen Gewürzen
  • das Ausprobieren von Adsorbantien und Probiotika

 

Quellen:

1) Weidenhiller M, Layritz C, Hagel AF, Kuefner M, Zopf Y, Raithel M. [Histamine intolerance syndrome (HIS): plethora of physiological, pathophysiological and toxic mechanisms and their differentiation], Z Gastroenterol. 2012 Dec;50(12):1302-9. doi: 10.1055/s-0032-1325487. Epub 2012 Dec 7. Review, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=weidenhiller+Raithel+2012

2) Komericki P, Klein G, Reider N, Hawranek T, Strimitzer T, Lang R, Kranzelbinder B, Aberer W., Histamine intolerance: lack of reproducibility of single symptoms by oral provocation with histamine: a randomised, double-blind, placebo-controlled cross-over study, Wien Klin Wochenschr. 2011 Jan;123(1-2):15-20. doi: 10.1007/s00508-010-1506-y. Epub 2010 Dec 20, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21165702

3) DeVries ZC, Santangelo RG, Barbarin AM, Schal C, Histamine as an emergent indoor contaminant: Accumulation and persistence in bed bug infested homes, PLoS One. 2018 Feb 12;13(2):e0192462. doi: 10.1371/journal.pone.0192462. eCollection 2018, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29432483

4) Weidenhiller M, Layritz C, Hagel AF, Kuefner M, Zopf Y, Raithel M, Histamine intolerance syndrome (HIS): plethora of physiological, pathophysiological and toxic mechanisms and their differentiation, Z Gastroenterol. 2012 Dec;50(12):1302-9. doi: 10.1055/s-0032-1325487. Epub 2012 Dec 7, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23225559

 5) Petersen J, Drasche A, Raithel M, Schwelberger HG, Analysis of genetic polymorphisms of enzymes involved in histamine metabolism, Inflamm Res. 2003 Apr;52 Suppl 1:S69-70, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12755416

6) Hagel AF, Raithel M et al. Intravenous infusion of ascorbic acid reduces serum histamine concentration in allergic and non-allergic diseased patients. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 2013, Sep; 386(9):789-93. doi: 10.1007/s00210-013-0880-1.

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