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Erdnussallergie, Orale Immuntherapie

Dr. Katharina Blümchen, Oberärztin an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, pädiatrische Allergologie, Pneumologie und Mukoviszidose am Universitätsklinikum Frankfurt

Erdnussallergie: Wie wirkt die orale Immuntherapie (OIT)? Forschungsstand?

Die Allergene der Erdnuss gehören zu den gefährlichsten Allergenen. Die allergischen Reaktionen können sehr gravierend sein, bis hin zum anaphylaktischen Schock und das Risiko, versehentlich mit dem Erdnussallergen in Kontakt zu kommen, ist sehr hoch. Bei Menschen mit Heuschnupfen, Insektengiftallergien und Allergien gegen Hausstaubmilben ist es möglich, durch eine Immuntherapie eine Desensibilisierung des Patienten zu erreichen. Es ist deshalb naheliegend, auch Erdnussallergiker durch eine Immuntherapie gegen das Erdnussallergen zu desensibilisieren. MeinAllergiePortal sprach mit Dr. Katharina Blümchen, Oberärztin an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, pädiatrische Allergologie, Pneumologie und Mukoviszidose am Universitätsklinikum Frankfurt über den Stand der Medizin bei der oralen Immuntherapie (OIT) von Erdnussallergikern und ihren eigenen Erdnuss-Studien dazu.

Autor: Sabine Jossé M. A.

Interviewpartner: Dr. Katharina Blümchen

Frau Dr. Blümchen, warum gibt es zurzeit noch keine Standard Hyposensibilisierung für Menschen mit Erdnussallergie?

Aktuell gibt es für Nahrungsmittelallergien generell keine Allergie-Impfungen!

Zum Hintergrund: Schon vor 20 Jahren hat man erstmals versucht, bei Erdnuss-Allergikern eine Spritzentherapie durchzuführen. Ähnlich wie bei der Hyposensibilisierung von Pollenallergikern wurde das Allergen subkutan gespritzt, dazu gibt es zwei große Studien. Diese Studien konnten zwar die Wirksamkeit der Therapie nachweisen, allerdings ging die Behandlung mit heftigsten Nebenwirkungen einher und die Patienten benötigten häufig Adrenalin. Man hat deshalb zunächst für lange Zeit keine weiteren Studien mehr durchgeführt.

Vor zehn Jahren hat man dann das Thema „Hyposensibilisierung gegen Nahrungsmittelallergien“ erneut aufgegriffen, dieses Mal allerdings über den Weg einer oralen Immuntherapie. Erste Studien zur oralen Immuntherapie wurden für die Kuhmilch Allergie und die Hühnerei Allergie durchgeführt. In diesen Studien wurden zwar auch Nebenwirkungen beobachtet, aber diese waren nur relativ leicht. Am häufigsten kam es zu Symptomen wie Kribbeln im Mund, Bauchschmerzen und Übelkeit. In manchen Fällen kam es auch zu stärkeren Nebenwirkungen, wie z.B. Atemnot. Diese Symptome waren aber allesamt gut beherrschbar. Schließlich hat man auch zur Erdnuss Allergie Studien durchgeführt, mit ähnlichen Ergebnissen.

Zurück zu Ausgangsfrage: Es gibt aktuell weltweit insgesamt nur 11 randomisierte kontrollierte Studien zur oralen Immuntherapie für Kuhmilch Allergie, Hühnerei Allergie und Erdnussallergie zusammen und das ist sehr wenig. Hinzu kommt, dass von diesen 11 Studien lediglich vier doppelblind-placebo-kontrolliert durchgeführt wurden. Damit ist die Studienlage nicht ausreichend, um eine allgemeine Empfehlung für Allergieimpfungen bei Nahrungsmittelallergien auszusprechen.

Was passiert genau bei der oralen Immuntherapie?

Bei der oralen Immuntherapie bekommen die Patienten täglich eine winzige Menge des nativen Allergens zu essen, d.h. „richtige“ Kuhmilch und „richtiges“ Hühnerei und kein Allergenextrakt. Im Falle der Erdnuss wird entweder zermörserte Erdnuss oder, in amerikanischen Studien, Erdnussmehl verwendet.

Grundsätzlich können die Patienten ihre Tagesdosen zu Hause zu sich nehmen. Alle 7 bis 14 Tage wird die Tagesdosis jedoch erhöht, und dafür müssen die Patienten in die Ambulanz bzw. ins Studienzentren kommen. Zwei Stunden lang nach der Einnahme der erhöhten Gabe werden die Patienten noch kontrolliert. Sollte es in dieser Zeit zu Nebenwirkungen kommen, ist eine schnelle Behandlung gewährleistet.

Dieser Prozess wird so lange fortgeführt, bis die bereits erwähnte Erhaltungsdosis erreicht ist. Wie hoch diese Erhaltungsdosis sein sollte, ist aber noch nicht abschließend geklärt.

Welche Erhaltungsdosis hat man in den Studien zur Oralen Immuntherapie gegen Kuhmilch-, Hühnerei- und Erdnuss-Allergie angestrebt?

In den Studien hat man sich in Bezug auf die Erhaltungsdosis an einer üblichen Tagesdosis orientiert. Bei Kuhmilch betrug die Erhaltungsdosis meist zwischen 100 und 150 ml, bei der Hühnerei Allergie ein Ei. Bei der Erdnuss Allergie würde man allerdings eine niedrigere Dosis wie ein bis zwei Erdnüsse zur Toleranzerhaltung anstreben.

Worauf kommt es bei der oralen Immuntherapie im Hinblick auf die Festlegung der Erhaltungsdosis an?

Die Höhe der Erhaltungsdosis hängt zum einem vom Allergen ab und zum andern vom angestrebten Therapieziel. Möchte man z.B. erreichen, dass die Patienten Kuhmilch problemlos und ohne Einschränkung zu sich nehmen können, weil dies die Lebensqualität erheblich verbessern würde, dann müsste die Erhaltungsdosis wahrscheinlich höher sein. Oder ist es das Ziel, z.B. bei Erdnussallergikern, den Patienten vor allergischen Reaktionen zu schützen, die durch versehentlich konsumierte kleine Mengen Erdnuss auftreten könnten? Hierfür wären ein bis zwei Erdnüsse wahrscheinlich ausreichend, weil der Patient die Erdnuss ja weiterhin meiden würde und die orale Immuntherapie lediglich den Schutz vor Spuren des Allergens gewährleisten soll.

Es gibt jedoch auch Kuhmilchallergiker, die bereits auf Spuren von Kuhmilch mit schweren Symptomen reagieren und hier könnte es dann, ähnlich wie bei der Erdnuss, sinnvoll sein, eine niedrigere Erhaltungsdosis anzustreben.

Zurück zur oralen Immuntherapie bei der Erdnussallergie: Sie haben hierzu eine Pilotstudie1)  durchgeführt. Wie sind Sie bei dieser Studie vorgegangen?

Diese Pilotstudie haben wir an 23 Patienten durchgeführt und 2010 publiziert. Für diese Studie haben wir zunächst bei den rekrutierten Kindern die Diagnose „Erdnussallergie“ mit Hilfe einer oralen Provokation gesichert.

Ursprünglich war geplant durch ein Rush Protokoll eine möglichst schnelle Erhaltungsdosis zu erreichen. Das bedeutet, dass die Patienten unter stationärer Überwachung alle 2 Stunden eine geringfügig höhere Dosis des nativen Allergens zu essen bekommen. Leider kam es dabei aber bei den meisten Patienten zu vielen Nebenwirkungen und die Erhöhung der Dosis war nicht im gewünschten Maße meist möglich. Deshalb haben wir die meisten Patienten auf ein Langzeit Protokoll umgestellt, d.h. die Dosis wurde nur alle 14 Tage geringfügig erhöht. Zwischendurch mußten die Kinder täglich ihre individuelle Erdnussdosis weiterhin zu sich nehmen. Das Erreichen der Erhaltungsdosis nahm deshalb ca. sieben Monate in Anspruch und es kam zum einen zu deutlich weniger Nebenwirkungen und zum anderen konnten wir die Dosis auch regelmäßig steigern.

Welche Erhaltungsdosis haben Sie in Ihrer Erdnuss-Studie angestrebt?

Je nach Ausgangsbasis betrug die angestrebte Erhaltungsdosis entweder 500 bis 1.000 mg Erdnuss, das entspricht etwa einer oder zwei Erdnüssen. Die Höhe der Erhaltungsdosis haben wir aufgrund der Ergebnisse aus der oralen Provokation festgelegt, d.h. für die Patienten, die von vornherein eine höhere Allergendosis tolerierten, haben wir auch eine höhere Erhaltungsdosis definiert.

Welche Ergebnisse zeigten sich in Ihrer Erdnuss-Studie?

Bei jeder Studie kommt es aufgrund von Nebenwirkungen, mangelnder Compliance oder aufgrund von persönlichen Gründen dazu, dass Patienten ausscheiden. Bei unserer Erdnuss-Studie konnten wir letztendlich bei 14 von 23 Patienten die angestrebte Erhaltungsdosis erreichen und ein Patient tolerierte lediglich eine geringere Erhaltungsdosis von 200 mg Erdnuss. Zusammengefasst heißt dies: 61 Prozent der Patienten haben die vorgesehene Erhaltungsdosis erreicht.

Das bedeutet, bei einer erneuten oralen Provokation haben diese Erdnuss-Allergiker eine höhere Toleranzschwelle gegenüber dem Erdnuss-Allergen?

Die meisten Studien überprüften diese Toleranzschwelle direkt nach Erreichen der Erhaltungsdosis und hier konnte man auch zeigen, dass sich die Reaktionsschwelle durch die Orale Immuntherapie im Vergleich zu vorher erhöht hatte. In unserer Erdnuss-Studie wollten wir aber auch überprüfen, inwieweit eine Pause der oralen Immuntherapie diese Toleranzschwelle beeinflusst bzw. wie stabil die erreichte Toleranz ist. Deshalb haben wir nach zweimonatiger Einnahme der Erhaltungsdosis untersucht, wie die Toleranzschwelle unserer Patienten nach einer zweiwöchigen Pause der oralen Immuntherapie, d.h. ohne tägliche Allergengaben, aussah. Die Patienten hatten die orale Immuntherapie zu diesem Zeitpunkt insgesamt ca. 9 Monate durchgeführt.

Das Ergebnis: Die Reaktionsschwelle bei den 14 Patienten, die ihre Erhaltungsdosis erreicht hatten, konnte bei allen gesteigert werden. Vor der Behandlung vertrugen diese Patienten gerade noch im Median ca. 1/3 Erdnuss, nach der Behandlung ca. 2 Erdnüsse. 8 Patienten tolerierten nach der Pause der oralen Immuntherapie eine Erdnuss-Dosis, die höher war als ihre Erhaltungsdosis. Bei drei Patienten verzeichneten wir nach der Pause der oralen Immuntherapie im Vergleich zur Erhaltungsdosis einen Rückschritt d.h. sie vertrugen bei der oralen Provokation nach der Pause der oralen Immuntherapie weniger als zuvor. Bei weiteren drei Patienten ergab sich durch die Pause der oralen Immuntherapie keine Veränderung Zwischen der Erhaltungsdosis und der gerade noch tolerierten Dosis bei der anschliessenden Provokation.

Heißt dass, das die Erhaltungsdosis bei der oralen Immuntherapie gegen Erdnuss lebenslang eingenommen werden sollte?

Wir wissen noch nicht, wie lange eine weitere Einnahme des Allergens bei der Erdnuss-Immuntherapie angeraten wäre. Von der Immuntherapie gegen Pollenallergene wissen wir jedoch, dass eine längere Therapiedauer die Wirksamkeit der Behandlung erhöht. Dementsprechend vermutet man, dass auch bei der Hyposensibilisierung gegen Nahrungsmittelallergene eine längere Therapiedauer den Behandlungserfolg verbessert, aber die langfristigen Ergebnisse der Studien sind zurzeit noch nicht publiziert.

Außerdem handelt es sich ja bei dieser Studie um eine Pilotstudie, d.h. sie war nicht placebo-kontrolliert. Statistisch gesehen wird aber einer von 5 Erdnuss-Allergikern im Laufe seines Lebens spontan tolerant. Um wirklich nachzuweisen, ob die orale Immuntherapie gegen das Erdnuss-Allergen langfristig auch einen Erfolg hinsichtlich einer kompletten Toleranzentwicklung bewirkt, muss man eine randomisierte kontrollierte Studie durchführen, bei der eine Gruppe der Patienten nicht das echte Erdnuss-Allergen, sondern nur ein wirkungsloses Placebo erhält.

Wie ist also der Stand der Forschung zur oralen Immuntherapie bei Erdnuss-Allergie?

Es gibt zwei große randomisierte Studien zur oralen Immuntherapie bei Erdnussallergie. Eine davon war kontrolliert (Eliminationsdiät) und randomisiert, die andere randomisiert doppelblind placebo-kontrolliert. Dabei lag die angestrebte Erhaltungsdosis bei 6 bis 32 kleinen Erdnüssen. In beiden Studien erreichten ca. 84 Prozent der Patienten die angestrebte Erhaltungsdosis. Bei den Provokationen im Rahmen dieser Studien hat man gesehen, dass 49 Prozent bzw. 79 Prozent der Patienten auf die Höchstdosis der oralen Provokation keinerlei allergische Reaktionen mehr zeigten.

Damit weisen diese beiden Studien eine bessere Wirksamkeit nach, als dies in unserer Pilotstudie der Fall war. Dies könnte damit zusammenhängen, dass in diesen beiden Studien eine höhere Erhaltungsdosis gewählt wurde als in unserer Studie. Man vermutet, dass sich die Wirksamkeit der oralen Immuntherapie gegen das Erdnuss-Allergen sich mit der Höhe der Erhaltungsdosis und der Therapiedauer erhöht. Dafür sprechen auch andere Studien zur Immuntherapie auf Erdnuss, bei denen die Patienten das Allergen nicht geschluckt haben, wie bei der oralen Immuntherapie, sondern unter die Zunge eingebracht wurde. Man nennt das eine sublinguale spezifische Immuntherapie (SLIT). Die verabreichte Allergenkonzentration ist bei der SLIT geringer, als bei der oralen Immuntherapie und entsprechend geringer war auch die Wirksamkeit der Therapie nachgewiesen. Um dies aber noch genauer herauszufinden, benötigen wir in jedem Fall noch bessere Langzeitstudien.

Zurück zu den Nebenwirkungen der oralen Immuntherapie….

Die Nebenwirkungen der oralen Immuntherapie gegen Nahrungsmittelallergien sind insgesamt deutlich schwerer als bei der spezifischen Immuntherapie gegen Pollenallergene. Wenn man alle Patienten aller 11 randomisierten, kontrollierten Studien zur oralen Immuntherapie gegenüber Kuhmilch, Hühnerei und Erdnuss betrachtet, so benötigten ca. 10 Prozent der Patienten, die die wirkliche orale Immuntherapie durchgeführt hatten, Adrenalin. In der Placebogruppe waren es hingegen nur 0,4 Prozent.

Neben Kribbeln im Mund, Bauchschmerzen und Übelkeit kann es bei der oralen Immuntherapie zu Erbrechen oder zu Quaddeln kommen. Es kann auch zu Asthmasymptomen kommen, das war in unserer Pilotstudie bei 1,3 Prozent der Allergengaben der Fall.

Was ist der nächste Schritt bei der oralen Immuntherapie auf Erdnuss?

Seit 2011 haben wir eine große Placebo-kontrollierte, 1 zu 1 randomisierte Studie an 63 Erdnuss-Allergikern durchgeführt, die jetzt beendet wurde und sich gerade in der Auswertung befindet. Unter anderem war das Ziel unserer Studie, Prädiktoren für eine gut wirksame und möglichst nebenwirkungsarme Durchführung der oralen Immuntherapie auf Erdnussallergene zu finden. Im Moment, auch bei den anderen publizierten Studien, deutet alles darauf hin, dass dies die weniger stark allergischen Patienten sein könnten, deren spezifisches IgE im Blutserum niedrig ist und die eine höhere Toleranzschwelle bei der oralen Provokation zeigen. Die Frage ist, inwiefern sich für diese Konstellationen konkrete Schwellenwerte festlegen lassen.

Schwieriger wird es bei den Patienten, die stark allergisch sind und deshalb auch ein höheres Risiko tragen, weil sie schon auf geringste Allergenspuren heftig reagieren. Hierzu werden aktuell ebenfalls Studien durchgeführt, bei denen man die Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der oralen Immuntherapie auftreten, durch ein sogenanntes Anti-IgE, Omalizumab, zu kontrollieren versucht, bis die Erhaltungsdosis erreicht ist.

Wann können betroffene Erdnussallergiker mit Standard-Therapien rechnen?

Mittlerweile interessieren sich Pharma-Firmen für die orale Immuntherapie. Dies ist ein gutes Zeichen, denn ohne das Interesse der Firmen können solche innovativen Therapien nicht zu Standardtherapien werden. Der nächste Schritt wäre jetzt, dass größere Phase II und Phase III Studien durchgeführt werden und hierzu bestehen auch erste Überlegungen.

Auf gar keinen Fall sollte jedoch der Eindruck entstehen, dass die orale Immuntherapie gegen das Erdnuss-Allergen bereits jetzt gängige Praxis ist. Eine solche Therapie außerhalb einer Studie wäre aufgrund der Nebenwirkungen ausgesprochen gefährlich, versicherungstechnisch nicht abgedeckt und für den Patienten und Arzt „ein Spiel mit dem Feuer“! Bis diese Therapie umgesetzt werden könnte vergehen schätzungsweise noch fünf bis zehn Jahre.

Parallel zur Forschung an der oralen Immuntherapie wird aber auch noch an anderen Therapieoptionen geforscht, z.B. die „Epikutane Immuntherapie“. Dazu findet gerade eine internationale Multicenter Studie statt, an der Deutschland aber leider aus Behörden-regulatorischen Problemen nicht beteiligt ist.

Frau Dr. Blümchen, herzlichen Dank für dieses Gespräch!

Quelle:

1) Blumchen K, Ulbricht H, Staden U, Dobberstein K, Beschorner J, de Oliveira LC, Shreffler WG, Sampson HA, Niggemann B, Wahn U, Beyer K., Oral peanut immunotherapy in children with peanut anaphylaxis, J Allergy Clin Immunol. 2010 Jul;126(1):83-91.e1. doi: 10.1016/j.jaci.2010.04.030. Epub 2010 Jun 12

 

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