Mikrobiom Mikrobiota Allergien Antibiotika

Univ. Prof. Dr. Erika Jensen-Jarolim zum Thema: Mikrobiom - Mikrobiota: was Allergien mit Antibiotika zu tun haben!

Mikrobiom/Mikrobiota: Was Allergien mit Antibiotika zu tun haben

Die Mikrobiomforschung bzw. die Mikrobiotaforschung gehört zu den spannendsten Forschungsfeldern unserer Zeit. Viele Fragen sind noch offen, aber eine Reihe von Zusammenhängen zwischen bestimmten Erkrankungen und Störfaktoren der Mikrobiota sind mittlerweile bekannt, so auch bei Allergien. MeinAllergiePortal sprach mit Univ. Prof. Dr. Erika Jensen-Jarolim, Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung, Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie der Medizinischen Universität Wien, Allergologin und Fachärztin für Immunologie mit AllergyCare® im Ordinationszentrum Privatklinik Döbling über das Thema Mikrobiom - Mikrobiota: Was Allergien mit Antibiotika zu tun haben.

Frau Prof. Jensen-Jarolim, was ist der Unterschied zwischen Mikrobiom und Mikrobiota?

Mit Mikrobiom bezeichnet man die Gesamtheit alle genomisch möglichen Mikroorganismen - eine Art “Kosmos” der Mikroorganismen. Dazu gehören unter anderem Bakterien, Viren oder auch Pilze. Von der “Mikrobiota” spricht man, wenn es um die Mikroorganismen der äußeren und inneren Oberflächen des Körpers geht.

Man könnte auch sagen: Wenn das Mikrobiom der “Kosmos” ist, sind die Mikrobiota die Besiedeler der “Erde”. Dabei ist die Mikrobiota speziesspezifisch, das heißt, es gibt eine Mikrobiota des Menschen, des Hundes, des Vogels etc.. “Speziesspezifisch” bedeutet jedoch nicht, dass die Mikrobiota aller Individuen innerhalb einer Spezies identisch ist. Zwar hat beispielsweise die für den Menschen typische Mikrobiota eine bestimmte ungefähre Zusammensetzung, die individuelle Mikrobiota unterscheidet sich jedoch von Mensch zu Mensch.

Welche Rolle spielt die Mikrobiota für die Gesundheit des Menschen?

Wir haben in Österreich die Austrian Microbiome Initiative, kurz AMICI. Der Name beschreibt die Rolle der Mikrobiota sehr gut, denn AMICI ist der italienische Begriff für “Freunde” und die Mikrobiota ist unser Freund. Eigentlich! Denn diesen Freund können wir auch beeinträchtigen. Wichtig für eine gesunde Mikrobiota ist eine gewisse Vielfalt und diese Vielfalt wird durch eine Reihe von Faktoren erzeugt und erhalten.

Welche Faktoren begünstigen die Vielfalt der Mikrobiota?

Begünstigend für die Vielfalt der Mikrobiota ist z.B. die natürliche Geburt, das Stillen des Säuglings, eine Mikrobiota-freundliche Ernährung und das Leben auf einem Bauernhof mit vielen Tieren. All diese Faktoren beeinflussen und prägen die Zusammensetzung unserer Mikrobiota. Auch das Zusammenleben mit Haustieren spielt dabei eine sehr wichtige Rolle. Dabei kommt es auf eine gewisse Dichte der Bakterien auf der Haut und der Schleimhaut an aber auch auf eine gewisse Vielfalt der Spezies.

Welche Faktoren wirken sich negativ auf unsere Mikrobiota aus?

Es gibt auch Faktoren, die die individuelle Zusammensetzung der Mikrobiota des Menschen negativ beeinträchtigen können. Dazu gehören unter anderem Antibiotika, eine Kaiserschnittgeburt und eine ungesunde Fast Food-und Fertig-Ernährung.

Von den Antibitotika weiß man, dass sie die Zusammensetzung der Mikrobiota empfindlich schädigen können. Bereits nach einer kurzen Behandlungsdauer von nur 7 Tagen reduziert sich die Diversity, die Vielfalt der Keime im Darm, im Lumen von normalerweise 440 Keimen auf nur etwa 20 Spezies. Im Anschluss an die Antibiotika-Behandlung dauert es dann viele Monate bis sich die natürliche Mikrobiota des Patienten, die ihn von Geburt an geprägt hat, aus den Nischen wieder aufbaut. In dieser Zeit kommt es also zu einem Defizit.

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Wie wirkt sich dieses Defizit in der Zeit zwischen Antibiotika-Behandlung und Wiederaufbau der Mikrobiota aus?

Die Mikrobiota dient als Schutzfilm. Sie stimuliert die Schleimhäute des Darmes und der Haut und hilft dabei, eine Barrierefunktion aufzubauen. Reduziert sich die Diversität auf nur wenige Keime besteht die Gefahr, dass sich pathogene Keime ausbreiten, die dort eigentlich nichts verloren haben. Zum Beispiel können sich anaerobe Keime ansiedeln oder andere schädliche Keime, die sich zu diesem Zeitpunkt in unserer Umgebung befinden. Es kann dann zu Fehlbesiedelungen kommen, und dadurch zu einem Bedarf an neuen Antibiotikabehandlungen. Ein Kreislauf beginnt, in dem die Vielfalt der Mikrobiota iatrogen, aber auch durch vom Patienten selbst aufgenommene Antibiotika, gestört wird. Natürlich spielt hier auch der Lebensstil eine Rolle. Man kann es sich nicht leisten, krank zu sein und greift dann lieber zu Antibiotika.


Oft hört man dass Antibiotika eingesetzt werden obwohl dies gar nicht nötig ist…

Dabei handelt es sich um eine Art “Sicherheitsmedizin”. Einerseits helfen Antibiotika bei viralen Infektionen nicht. Antibiotika werden aber oft dennoch eingesetzt, um bei einer viralen Infektion eine zusätzlich mögliche bakterielle Infektion zu verhindern. Die Schleimhäute können durch die Viren so stark angegriffen sein, dass sich Bakterien ansiedeln. Allerdings muss dies nicht passieren und deshalb werden möglicherweise Antibiotika tendenziell zu früh eingesetzt.    

Hinzu kommt das Problem, dass Antibiotika ja auch bei der Viehzucht eine wichtige Rolle spielen.

Welche Rolle spielen Antibiotika bei der Viehzucht?

Sowohl bei der Geflügelzucht als auch bei der Viehzucht werden Antibiotika prophylaktisch eingesetzt, um bakterielle Infektionen von vornherein zu verhindern. Zwar gibt es mittlerweile strengere Regularien als dies früher der Fall war, Tatsache ist jedoch, dass über die  Antibiotikabehandlung der Tiere, und somit über die Nahrung, Antibiotika in den Körper gelangen. Dies gilt übrigens auch für die Fischzucht, bei der Antibiotika in hohen Dosierungen in den Gewässern eingesetzt werden. Hier haben wir ein echtes systemisches Problem.

Wirken sich denn alle Antibiotika gleichermaßen auf die Mikrobiota aus oder gibt es Unterschiede?

In einer Placebo-kontrollierten Studie1) an 124 Kindern wurde die Wirkung unterschiedlicher Antibiotikapräparate untersucht. Beim Vergleich von den häufig verwendeten Präparaten Amoxicillin, Azithromycin und Cotrimoxazol zeigte sich, dass insbesondere das Azithromycin die Diversität der Darmbakterien signifikant verringert hat.

Man hat jedoch auch Zusammenhänge zwischen einer durch Antibiotika gestörten Mikrobiota und Allergien gesehen.

Was weiß man über den Zusammenhang zwischen Mikrobiota und Allergien?

Es gibt eine Studie2) zum Zusammenhang zwischen der Mikrobiota und Allergien, bei der man an einem Mausmodell gearbeitet hat. Dazu hat man Mäuse mit Antibiotika behandelt und dann versucht, sie mit Erdnussallergenen zu sensibilisieren und so eine Erdnussallergie hervorzurufen. Tatsächlich hat man dann in der mit Antibiotika behandelten Gruppe eine signifikant erhöhte Menge von Erdnuss-spezifischem IgE feststellen können. Bei dieser Gruppe war auch die Mikrobiotakomposition signifikant verändert. Das weist darauf hin, dass die Antibiotika in der Mikrobiota Veränderungen auslösen und dass dadurch Allergien entstehen.

Gibt es hierzu auch schon Studien am Menschen?

In einer kanadischen Studie3) aus dem Jahr 2018 wurde eine große Geburtenkohorte analysiert. Es zeigte sich, dass 10,1 Prozent dieser Kinder Asthma entwickelt hatten, wobei sich bei den Antibiotika-exponierten Kindern ein signifikant erhöhtes Risiko zeigte. Dieses Risiko war dosisabhängig, das heißt mit jedem Antibiotika-Zyklus stieg das Asthmarisiko, so dass es nach drei Zyklen im Vergleich zu den nicht mit Antibiotika behandelten Kindern bereits um 50 Prozent erhöht war.

In dieser Studie wurde auch der maternale Antibiotikakonsum während der Schwangerschaft untersucht. Auch hier zeigte sich, dass der Antibiotikaverbrauch der Mütter für bis zu neun Monate postnatal ein erhöhtes Allergierisiko für die Kinder mit sich brachte. Warum dieses Risiko auch nach der Geburt noch besteht, konnte nicht geklärt werden. Möglicherweise kommt das Kind durch das Stillen mit den Antibiotika in Kontakt.

In einer Literatur-Recherche haben wir selbst zudem zahlreiche Evidenz dafür gefunden, dass bei Allergikern eine reduzierte Diversität der Mikrobiota vorliegt. Logisch, dass Antibiotika in dieselbe Kerbe schlagen.

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Welche Bakterien sind in der Mikrobiota von Allergikern auffällig?

In den unterschiedlichsten Studien sind für Allergiker Dysbiosen der Mikrobiota beschrieben. So findet man bei Allergikern zum Beispiel erhöhte Mengen an Actinobacteria und Firmicutes und erniedrigte Anteile an Bacteroidetes. Letztendlich bestätigt dies die Hygiene-Hypothese und in den Bauernhof-Studien von Prof. Erika von Mutius und KollegInnen hat sich ja ebenfalls gezeigt, dass es einen Art “Bauernhof-Schutzfaktor” gibt.

 

Mit Allergien assoziierte Organismen im menschlichen Mikrobiom
Phylum Family Genus Reported abundancy in allergy
Actinobacteria Bifidobacteriaceae Bifidobacterium increased/ decreased
  Coriobacteriaceae Collinsella increased/ decreased
Bacteriodetes Bacteroidaceae Bacteroides decreased/ increased
  Rikenellaceae Rickenella decreased
  Porphyromonadaceae Porphyromonas Parabacteroides decreased
  Prevotellaceae Prevotella decreased/ increased
Firmicutes Lactobacillaceae  Lactobacillus increased/ decreased
  Streptococcaceae Streptococcus decreased
  Enterococcaceae Enterococcus decreased/ increased
  Staphylococcaceae Staphylococus decreased
  Clostridiaceae/Cluster I Clostridium increased
  Clostridiaceae/Cluster IV Butyricicoccus  n/a
    Anaerobacter  increased/ decreased
  Lachnospiraceae Lactonifactor  n/a
    Blautia  decreased/ increased
    Roseburia  increased
  Ruminococcacea/ Cluster IV Ruminococcus increased 
    Faecalibacterium  increased/ decreased 
    Subdoligranulum  increased/ decreased 
  Veillonellaceae Dialister  decreased 
    Megamonas  n/a 
    Megasphaera  decreased 
    Veillonella  decreased 
Proteobacteria Enterobacteriaceae Escherichia  decreased/ increased 
    Citrobacter increased 
  Pseudomonadaceae Pseudomonas  
  Moraxellaceae Acinetobacter decreased 
  Campylobacteraceae Campylobacter  decreased 
    Arcobacter  
Verrucomicrobia Akkermansiaceae Akkermansia  increased/ decreased 
Kingdom Fungi: Ascomycota Saccharomycetaceae Candida increased
Quelle: Adaptierte Tabelle aus: Roth-Walter F, Pacios LF, Bianchini R, Jensen-Jarolim E, Linking iron-deficiency with allergy: role of molecular allergens and the microbiome, Metallomics. 2017 Dec 1;9(12):1676-1692. doi: 10.1039/c7mt00241f. Epub 2017 Nov 9     

 


Sind die durch Antibiotika hervorgerufenen Dysbalancen der Mikrobiota reversibel?

Bis zu einem gewissen Grade sind die durch Antibiotika hervorgerufenen Dysbalancen der Mikrobiota reversibel, allerdings kann das Monate dauern. Hinzu kommt, dass eine völlige Wiederherstellung des Mikrobioms immer unwahrscheinlicher wird, je mehr Antibiotika-Zyklen zum Einsatz kamen.

Auch bei älteren Patienten ist die Reversibilität eingeschränkt. Das liegt zum einen daran, dass diese Patienten oft bereits über das Leben sehr häufig Antibiotika bekommen haben. Hinzu kommt, dass es bei älteren Menschen auch zu Veränderungen der Durchblutung und geringerer Schleimproduktion des Darmes und der Schleimhäute insgesamt kommt. Dadurch verändert sich auch die Zusammensetzung der Mikrobiota - es wird im Alter weniger und weniger divers.

Was kann man tun, um die durch Antibiotika hervorgerufen Dysbalancen zu beheben?

Helfen kann man den Patienten durch die Gabe von guten Bakterien in Form von Probiotika. Während man im Jahr 2014 in den meisten Positionspapieren zu Probiotika noch davon ausging, dass es keine Evidenz dafür gibt, dass Probiotika die Zusammensetzung des Mikrobioms verändern können, sah dies 2016 bereits anders aus. Zu diesem Zeitpunkt zeichnete sich eine Evidenz bereits ab, man war jedoch nicht zufrieden mit der Qualität der Studien. Mittlerweile gibt es Studien, die zeigen, dass Probiotika eine immunmodulierende Rolle spielen können, wenn sie in der Schwangerschaft oder Stillzeit eingesetzt werden.   

In einer Metaanalyse4) aus 2018 hat man 900 pädiatrische Patienten mit einer Kuhmilchallergie untersucht. Hier zeigte sich, dass ein bestimmter Keim, Lactobacillus rhamnosus, wahrscheinlich eine Toleranz in Kindern mit einer Kuhmilchallergie induzieren kann.   

Das bedeutet, die Studienlage verbessert sich, und die Evidenz spricht eher für die Probiotika. Zudem sieht man, dass Probiotika nicht nur eine protektive Wirkung gegen Allergien haben, sondern auch bei Infektionskrankheiten. Es gibt auch Studien5), die zeigen, dass Probiotika sogar Pathogene eliminieren können.

All diese Erkenntnisse sind vielversprechend, allerdings hängt die Wirkung der Probiotika auch davon ab, welches Nahrungsangebot sie im Darm vorfinden.

Welchen Einfluss hat es auf die Wirksamkeit von Probiotika, welches Nahrungsangebot im Darm herrscht?

Die Keime des Probiotikums benötigen ein bestimmtes “Futter” um zu gedeihen, die Präbiotika. Abhängig von der individuellen Ernährungsweise sind die Bedingungen hierfür aber sehr unterschiedlich. Finden die Probiotika nicht die geeignete Nahrung, gedeihen sie nicht, können sich nicht vermehren und dementsprechend können die “guten Bakterien“ dann auch keine positive Wirkung für die Mikrobiota des Darmes entfalten. Deshalb scheint es sich herauszukristallisieren, dass Synbiotika eine sinnvolle Maßnahme sein könnten.

Wie wichtig die richtige “Nahrung” für eine positive Wirkung der Probiotika und eine dauerhafte Besiedlung des Darmes mit den “guten Keimen” ist, konnte eine Studie6) an Säuglingen zeigen. Alle erhielten probiotische Nahrung, aber diese Keime haben sich wesentlich besser angesiedelt, wenn die Kinder auch gestillt wurden. Außerdem entwickelte sich auch die gesamte Mikrobiota dieser Kinder besser. Die Muttermilch enthält Oligosaccharide, die den Probiotika offenbar als Nahrung dienen, und die in Kuhmilch und Formulamilch offensichtlich nicht enthalten sind.

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Wie lassen sich die aktuellen Erkenntnisse zu den Probiotika therapeutisch einsetzen?

Das aktuell vorhandene Wissen kann man nutzen, um diätisch einzugreifen. Man weiß, dass bei Allergikern eine Defizienz an Bifidobakterien besteht. Dementsprechend wäre es sinnvoll, diese oral zu verabreichen, am besten zusammen mit den Präbiotika als Synbiotika.

Das Potenzial der Probiotika, in das allergische Geschehen einzugreifen, auch präventiv, ist enorm. Wie gesagt, die Bakterien der Mikrobiota sind unsere Freunde, und AMICI - Austrian Microbiome Initiative-, wird noch viel Forschungsarbeit zu leisten haben, um herauszufinden, wie wir unsere Freunde behandeln sollten, damit sie uns besser helfen können.

Frau Prof. Jensen-Jarolim, herzlichen Dank für dieses Gespräch!

Quellen:

1) Oldenburg CE, Sié A, Coulibaly B, Ouermi L, Dah C, Tapsoba C, Bärnighausen T, Ray KJ, Zhong L, Cummings S, Lebas E, Lietman TM, Keenan JD, Doan T, Effect of Commonly Used Pediatric Antibiotics on Gut Microbial Diversity in Preschool Children in Burkina Faso: A Randomized Clinical Trial, Open Forum Infect Dis. 2018 Nov 2;5(11):ofy289. doi: 10.1093/ofid/ofy289. eCollection 2018 Nov.

2) Stefka AT, Feehley T, Tripathi P, Qiu J, McCoy K, Mazmanian SK, Tjota MY, Seo GY, Cao S, Theriault BR, Antonopoulos DA, Zhou L, Chang EB, Fu YX, Nagler CR., Commensal bacteria protect against food allergen sensitization., Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Sep 9;111(36):13145-50. doi: 10.1073/pnas.1412008111. Epub 2014 Aug 25.

3) Loewen K, Monchka B, Mahmud SM, 't Jong G, Azad MB, Prenatal antibiotic exposure and childhood asthma: a population-based study, Eur Respir J. 2018 Jul 4;52(1). pii: 1702070. doi: 10.1183/13993003.02070-2017. Print 2018 Jul

4) Tan-Lim CSC, Esteban-Ipac NAR, Probiotics as treatment for food allergies among pediatric patients: a meta-analysis, World Allergy Organ J. 2018 Nov 6;11(1):25. doi: 10.1186/s40413-018-0204-5. eCollection 2018, (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30425779)

5) Piewngam P, Zheng Y, Nguyen TH, Dickey SW, Joo HS, Villaruz AE, Glose KA, Fisher EL, Hunt RL, Li B, Chiou J, Pharkjaksu S, Khongthong S, Cheung GYC, Kiratisin P, Otto M., Pathogen elimination by probiotic Bacillus via signalling interference, Nature. 2018 Oct;562(7728):532-537. doi: 10.1038/s41586-018-0616-y. Epub 2018 Oct 10.PMID: 30305736 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=piewngam)

6) Frese SA, Hutton AA, Contreras LN, Shaw CA, Palumbo MC, Casaburi G, Xu G, Davis JCC, Lebrilla CB, Henrick BM, Freeman SL, Barile D, German JB, Mills DA, Smilowitz JT, Underwood MA, Persistence of Supplemented Bifidobacterium longum subsp. infantis EVC001 in Breastfed Infants, mSphere. 2017 Dec 6;2(6). pii: e00501-17. doi: 10.1128/mSphere.00501-17. eCollection 2017 Nov-Dec. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29242832)

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