Prof. Dr. Dr. h.c. Thomas C. G. Bosch zu seiner Forschung an dem Süßwasserpolypen "Hydra"!

Peristaltik, Darmmikrobiom: Welchen Einfluss haben Antibiotika?

Wie kann die fäkale mikrobielle Transplantation das Darm-Mikrobiom beeinflussen?

Bei der fäkalen mikrobielle Transplantation wird, z.B. CED-Patienten, ein gesundes Spender-Mikrobiom appliziert. In vielen, nicht in allen, Fällen, führt diese Behandlung bei den Patienten zu einer temporären Linderung der Beschwerden. Da wir allerdings nicht wissen, wie ein „gesundes“ Mikrobiom im Detail aussieht, ist die fäkale mikrobielle Transplantation eine zu hinterfragende Therapie. Aus diesem Grunde wurde sogar zeitweise diskutiert, die fäkale mikrobielle Transplantation zu verbieten. Dagegen sprach jedoch, dass die Therapie bei vielen Patienten funktioniert, nicht nur bei Clostridium difficile-Infektionen 3), auch wenn man nicht genau weiß, warum das so ist. Aus Sicht der Forschung unterstützt dieser Umstand jedoch die These, dass das Mikrobiom an den Motilitätsstörungen, unter denen viele Patienten leiden, beteiligt sein muss.

Zurück zur Wirkung der Antibiotika auf den Darm: Kann man aus der Tatsache, dass die keimfreien Hydra eine reduzierte Peristaltik haben, schließen, dass allein die Bakterien der Motor der Peristaltik sind?

Man kann davon ausgehen, dass ein Großteil des Einflusses mikrobiell ist, denn in unseren Studien haben wir ja festgestellt, dass es bei der Hydra durch das keimfrei machen durch Antibiotikabehandlung zu einer drastischen Reduktion der Peristaltik kommt und dass sich diese wieder normalisiert, wenn man eine komplexe Bakterienmischung, die aus fünf Hauptbakterien besteht, hinzufügt. Dabei liegt der Fokus auf der Bakterienmischung, denn in unserer Arbeit konnten wir auch zeigen, dass einzelne Bakterienspezies nicht in der Lage sind, diesen Defekt zu reparieren. Sicher sind aber neben den Bakterien auch noch andere Faktoren beteiligt.

Wir sehen die Ergebnisse unserer Studie in einem Zusammenhang mit der Darm-Hirn-Achse. Hier setzt sich zunehmend die Erkenntnis durch, dass das Nervensystem im Darm mit den Mikroben interagiert, was dann zu geänderten Signalen an das zentrale Nervensystem führt.

Gibt es neben den Antibiotika andere Substanzen, die einen lähmenden Effekt auf die Peristaltik haben könnten?

Wir haben durch engen Kontakt mit Humanmedizinern gelernt, dass es eine ganze Reihe spezifischer Inhibitoren bzw. chemischer Moleküle gibt, die die Peristaltik ebenfalls heruntersetzen können, mindestens genau so stark wie die Antibiotika. Dazu gehören Hemmer von Ionenkanälen in Nervenzellen, auch hier wird die Peristaltik komplett unterbunden.

Genau diese Ionenkanäle in Nervenzellen zeigen z.B. bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen Auffälligkeiten in ihrer Genom- bzw. DNA-Sequenz. Wir vermuten, dass diese Kanäle eine wichtige Rolle bei der Interaktion zwischen Mikrobiom und Nervenzellen spielen. Eine Arbeit zu der Frage, welche Rezeptoren hier involviert sind, eine wichtige Information im Hinblick auf die Prävention, wird zur Zeit zur Veröffentlichung vorbereitet

Sie erwähnten, dass nicht einzelne Bakterien die Peristaltik der Hydra wiederherstellten, sondern Bakterienmischungen. Weiß man dennoch, welches die wichtigsten Bakterien sind?

Wir glauben, dass es nicht die Bakterien sind, die den Effekt auslösen, sondern deren Metabolite, d.h. kleine Moleküle, die von den Bakterien produziert werden. Diese Metabolite werden von den anwesenden Bakterien hergestellt und dies nur dann, wenn eine gewisse Vielfalt an Bakterienarten vorhanden ist. Möglicherweise handelt es sich dabei um extrem kleine Moleküle, deren Erforschung eine spezielle Analytik erfordert, über die wir aktuell noch gar nicht verfügen. Diese Metabolite könnten auf bisher unbekannte Weise mit den neuronalen Rezeptoren des Darms interagieren.

Hier steht die Forschung noch ganz am Anfang und jede Studie kann zu überraschenden Ergebnissen führen, die möglicherweise zeigen werden, dass Vieles, was bereits aus erforscht galt, wie z.B. der Darm, doch noch nicht vollständig verstanden ist.

Die Bakterienmischung, die die Peristaltik bei der keimfreien Hydra wieder in Gang bringt, besteht aus den fünf Hauptvertretern ihres Mikrobioms. Gibt es also eine Art „Kernmikrobiom“?

Für das sogenannte „Core Microbiome“ konnten wir und auch andere zeigen, dass jeder Organismus und jede Tierart über ein eigenes, typisches Kernmikrobiom verfügt. Zum Beispiel zeigt Howard Ochmann in einer in der Zeitschrift Science veröffentlichten Arbeit4), dass das Mikrobiom von Homo Sapiens sich von den Mikrobiomen seiner nächsten Verwandten, wie dem Gorilla oder dem Orang Utan deutlich unterscheidet.

Aber: Wenn sich die Ernährung des Organismus ändert, oder wenn es zu einer geographischen Veränderung kommt, wird auch das Mikrobiom nach einigen Wochen anders aussehen, als zuvor. Das heißt, unabhängig vom spezifischen Kernmikrobiom gibt es im Darm empfängliche Mikroben, die durch Umwelteinflüsse beeinflussbar sind und sich dynamisch an die Umwelt anpassen. Solange dies alles in der Homöostase, d.h. im Gleichgewicht, ist, hilft dies dem Organismus dabei, in der neuen Umgebung zurechtzukommen.

Eine weitere Dynamik des Mikrobioms, die über das Kernmikrobiom hinausgeht, ist, dass sich das Mikrobiom im Laufe des Lebens verändert. Neugeborene werden zunächst besiedelt und haben dann ein spezifisches Mikrobiom. Das Mikrobiom des Erwachsenen und dann wiederum das Mikrobiom des alten Menschen, sieht aber deutlich anders aus, als das des Säuglings. Scheinbar hat das Mikrobiom sogar einen kausalen Einfluss auf diese Lebensabschnitte.

Es gibt interessante Arbeiten des Max-Planck-Instituts für Biologie des Alterns, die zeigen, dass es alte Mäuse verjüngt, wenn sie mit den Darmbakterien junger Mäuse gefüttert werden. Das heißt, es gibt eine Korrelation zwischen dem Mikrobiom und dem Alterungsprozess und möglicherweise beeinflusst es auch den Prozess des Alterns. Im Gegensatz dazu ändert sich das Genom, unsere Erbsubstanz, niemals.

Aus therapeutischer Sicht eröffnen sich hier völlig neue Möglichkeiten, denn während man am Genom nichts verändern kann, ist das Mikrobiom manipulierbar. Möglicherweise bieten sich hier die nötigen Stellschrauben für eine positive Beeinflussung von Krankheiten, bzw. der Gesundheit und Alterungsprozessen.

Welche Konsequenzen ergeben sich aus Ihren Forschungen an der Hydra für neue Therapien?

der mensch als holobiontProf. Dr. Dr. h.c. Thomas C. G. Bosch: "Der Mensch als Holobiont"Mein Forschungsgebiet ist die Grundlagenforschung, aber wenn man durch die Analyse zum Beispiel des mikrobiellen Extraktes durch eine komplexe Massenspektroskopie aktive Moleküle entdeckt, die die Peristaltik wiederherstellen, ist zu vermuten, dass ein Molekül mit ähnlichem Aufbau und ähnlicher Struktur auch bei anderen Organismen vorkommt. Dies könnte eine hohe translationale Bedeutung haben und so zu neuen Therapieansätzen führen. Dazu arbeiten wir mit Wissenschaftlern anwendungsnaher Bereiche zusammen.

Mit unserer Forschung konnten wir unseren Kollegen aus der Biologie und Medizin zeigen, dass es, im Gegensatz dazu, was wir vor zwanzig Jahren geglaubt haben, nicht ausreicht, ein Epithel oder den Darm anzuschauen. Vielmehr sind es Netzwerke von Organismen, die wir betrachten müssen. Gesundheit und Krankheit sind multi-organismisch5) und wenn man dies in Zukunft stärker berücksichtigt, ändert sich automatisch der medizinische Ansatz auf die Therapie der Patienten. Dann ist der Blick nicht mehr ausschließlich auf die Darmbiopsie, die Histologie oder das sequenzierte Gewebe gerichtet, sondern auf das gesamte Netzwerk. Im Fokus stünde dann die ganzheitliche Medizin, die in den letzten Jahren ja ein wenig in Verruf geraten ist, aber mit mechanistischen Kenntnissen und Kausalprinzipien-orientierten Ansätzen.

Herr Prof. Bosch, herzlichen Dank für dieses Gespräch!

Quellen:

1) Travis J Wiles , Matthew Jemielita , Ryan P Baker, Brandon H Schlomann, Savannah L Logan, Julia Ganz, Ellie Melancon, Judith S Eisen, Karen Guillemin, Raghuveer Parthasarathy, Host Gut Motility Promotes Competitive Exclusion within a Model Intestinal Microbiota, Published: July 26, 2016, https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002517, http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1002517

2) Andrea P. Murillo-Rincón, Alexander Klimovich, Eileen Pemöller, Jan Taubenheim, Benedikt Mortzfeld, René Augustin & Thomas C.G. Bosch (2017): “Spontaneous body contractions are modulated by the microbiome of Hydra”. Scientifc Reports, Published on 21.11.2017, doi:10.1038/s41598-017-16191-x

3) P. K. Kump, R. Krause, C. Steininger, H. P. Gröchenig, A. Moschen, C. Madl, G. Novacek, F. Allerberger, C. Högenauer, Empfehlungen zur Anwendung der fäkalen Mikrobiotatransplantation „Stuhltransplantation“: Konsensus der Österreichischen Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie (ÖGGH) in Zusammenarbeit mit der Österreichischen Gesellschaft für Infektiologie und Tropenmedizin (OEGIT) Recommendations for the use of faecal microbiota transplantation „stool transplantation“:consensus of the Austrian Society of Gastroenterology and Hepatology (ÖGGH) in cooperation with the Austrian Society of Infectious Diseases and Tropical Medicine, http://www.oeggh.at/files/faekale_mikrobiotatransplantation-stuhltransplantation_-_konsensusstatement_2014.pdf

4) 4 Andrew H. Moeller, Alejandro Caro-Quintero, Deus Mjungu, Alexander V. Georgiev, Elizabeth V. Lonsdorf, Martin N. Muller, Anne E. Pusey, Martine Peeters, Beatrice H. Hahn, Howard Ochman, Cospeciation of gut microbiota with hominids, Science, Vol. 353, Issue 6297, pp. 380-382, DOI: 10.1126/science.aaf3951, http://science.sciencemag.org/content/353/6297/380

5) Thomas C. G. Bosch (2017) Der Mensch als Holobiont - Mikroben als Schlüssel zu einem neuen Verständnis von Leben und Gesundheit. Ludwig Verlag Kiel, ISBN: 9783869353241

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