Prof. Dr. Dr. h.c. Thomas C. G. Bosch zu seiner Forschung an dem Süßwasserpolypen "Hydra"!

Peristaltik, Darmmikrobiom: Welchen Einfluss haben Antibiotika?

Was versteht man im Zusammenhang mit der Darmperistaltik unter „Umwelt“?

Mit „Umwelt“ ist in diesem Zusammenhang alles gemeint, was in dieser Gewebe- und Zellumgebung vorkommt, ganz gleich ob Sauerstoff, Nahrung oder Bakterien. Wenn der Darm bewegungslos ist, führt dies zu einem reduzierten Austausch, was sich ungünstig auf Gewebe und Zellen auswirkt und deren Fitness reduziert.

Den Nachweis für diese Vermutung wollen wir, wie gesagt, durch Messungen der Bewegung von fluoreszierenden Partikeln, die den Darm umgeben, erbringen. Wir haben mit Hilfe von Kameras bereits solche Vektormessungen vorgenommen, um so nachzuvollziehen, wie die Flüssigkeitsströmungen zustande kommen. Dabei konnten wir die Strömungsverhältnisse in der Hydra beim Zusammenziehen und die Wechselwirkungen mit der Peristaltik untersuchen. Fest steht, bei jedem Zusammenziehen kommt es bei der Hydra zu einem mindestens 50 prozentigen Austausch der unmittelbar an das Gewebe angrenzenden Materialien.

Wir vermuten, dass es sich dabei um fundamentale Konzepte der Evolution handelt, die sowohl für die Hydra als auch für höhere Systeme gelten, d.h. auch für die Funktion der Dünndarm-Peristaltik beim Menschen Die ständige, durch die Peristaltik hervorgerufene Bewegung, formt die Zusammensetzung des Mikrobioms im Darm auf positive Weise. Dahingegen führt Stillstand zu entsprechenden negativen Mikrobiom-Veränderungen, möglicherweise z. B. zu einer Reduktion der Vielfalt. Nach einer 24-stündigen Stilllegung könnte es daher zu einer Vermehrung opportunistischer Bakterienstämme kommen. Dass die Darmbewegung die räumliche Organisation des Mikrobioms deutlich beeinflusst, konnten amerikanische Studien1) am Fischdarm zeigen.

Kann man die Erkenntnisse aus Ihrer Forschung an der Hydra auf den Menschen übertragen?

Modellsysteme wie die Hydra sind immer nur dann gerechtfertigt, wenn sich daraus auf den Menschen übertragbare Erkenntnisse zu allgemeinen Prozessen ergeben. Die Hydra setzt sich aus sich ständig erneuerndem, asexuell proliferierendem und experimentell gut manipulierbarem Gewebe zusammen, an dem wir Einsichten gewinnen können, die an einem komplexen Säugetierdarm oder gar am Menschen so nie gewonnen werden könnten.

Wir haben von Beginn an zahlreiche Parallelen zwischen Hydra und Säugetieren gesehen. Dies wurde bereits offensichtlich, als man begann die ersten Genome und Transkriptome der Süßwasserpolypen zu untersuchen. Hier bestehen im Hinblick auf die Signaltransduktion und ihren Rezeptoren sehr große Ähnlichkeiten zum Menschen. Nicht nur die morphologischen Zelltypen, sondern auch die molekulare Ausstattung ähneln sich. Seit mittlerweile zehn Jahren untersuchen wir das Mikrobiom und stellen fest, dass die Regeln, die die Zusammensetzung und die Funktion des Mikrobioms bestimmen, eine große Ähnlichkeit aufweisen. Die Hydra ist deshalb ein bestens geeignetes Untersuchungsobjekt, das grundlegende und konzeptionelle Erkenntnisse ermöglicht.

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Sind auch die Bakterien der Hydra und des menschlichen Darms die gleichen?

Die großen Bakteriengruppen, wie zum Beispiel die Proteobacteria, sind die gleichen. Da es sich bei Hydra jedoch um einen Süßwasserorganismus handelt, sind die einzelnen Bakterienspezies im Vergleich zum Menschen durchaus unterschiedlich. Hinzu kommt, dass die Bakterien beim Menschen sehr unterschiedlich Körperregionen zur Besiedelung zur Verfügung haben - Darm, Mund, Haut etc. stellen ja ganz unterschiedliche Biotope dar.

Bei der Hydra leben die Bakterien, ähnlich wie beim Menschen im Darm, in der sogenannten Glykokalyx, einer zuckerhaltigen Schleimschicht außerhalb des Epithels. Hier interagieren sie mit dem Epithel und dienen dem Gewebe gleichsam als Filter. Das heißt die strukturelle Zusammensetzung und die Interaktion mit den Wirtszellen sind bei der Hydra sehr ähnlich zu anderen Organismen, aber die Spezies, bzw. die artspezifische Zusammensetzung, ist sehr unterschiedlich.

In einer Ihrer aktuellen Studien2) haben sie die Auswirkungen von Antibiotika auf die Peristaltik der Hydra untersucht…

Wir wussten durch Beobachtungen an keimfreien Mausmodellen, dass die Abwesenheit von Bakterien möglicherweise Ursache für Peristaltik-Probleme sein kann. Zudem gibt es viele Krankheiten, die auch mit einer Dysmotilität des Darms einhergehen. So gibt es z.B. aus neurologischer Sicht Erkenntnisse, die darauf hinweisen, dass Parkinson im Darm beginnt. Bereits zehn Jahre vor neurologischen Ausfällen, kommt es bei Parkinson-Patienten zu Obstipation.

Aufgrund dieser Erkenntnisse haben wir am Modellorganismus Hydra, der durch Antibiotika keimfrei gemacht wurden, untersucht, wie sich die Keimfreiheit auf die Peristaltik auswirkt. Das Ergebnis: Es kam zu einer drastischen Absenkung a) der Anzahl der Kontraktionen und b) der Periodizität der einzelnen Pulse zwischen den Kontraktionen. Das bedeutet, aus einem zuvor sehr regelmäßigen Kontraktionsmuster wird durch die Antibiotika-Gabe und den Wegfall der Bakterien ein sehr unregelmäßiges Muster.

Aber: Unsere Untersuchungen haben auch gezeigt, dass sich die Kontraktionsmuster wieder normalisieren, wenn man den Tieren die Bakterien in ihrer normalen Zusammensetzung zurückgibt, sie quasi „re-kolonisiert“. Interessanterweise kann selbst ein Extrakt aus den Bakterien das Kontraktionsmuster wieder normalisieren. Wenn man der keimfreien Hydra Bakterien in Form eines Bakterienextraktes mit den 5-Bakterienhaupttypen zuführt, die 95 Prozent der Hydra-spezifischen Bakterien abbilden, bildet sich die Funktionsstörung zurück und die Hydra entwickelt dann auch wieder ein dauerhaft stabiles Mikrobiom. Nach ca. sechs Monaten findet man bei der Hydra dann auch wieder die restlichen, selteneren Bakterien, die sich aus der Umgebung wieder ansiedeln.

Was kann man aus den Ergebnissen Ihrer Hydra-Studie mit Antibiotika schließen, auch im Hinblick auf den Darm?

Zunächst ist festzustellen, dass die Kontraktionen über die Schrittmacher-Zellen direkt an die Muskeln vermittelt werden. Aus unserer Arbeit kann man deshalb die Schlussfolgerung ziehen, dass diese Schrittmacher-Zellen offensichtlich empfänglich für bakterielle Signale sind. Welche Rezeptoren hierfür verantwortlich sind, untersuchen wir gerade.

Übertragen auf den menschlichen Darm ergibt sich aus unserer Untersuchung die Hypothese, dass eine Reduktion der Vielfalt und der Anzahl der Bakterien im Darm zu Funktionsstörungen des Darmes führt. Konkret könnte das heißen, dass die Dysmotilitätsprobleme vieler Patienten, z.B. auch bei Parkinson, auch damit zusammenhängen, dass das Darmmikrobiom nicht mehr im Gleichgewicht ist. Bestätigt wird diese Vermutung durch eine bizarr anmutende aber mittlerweile relativ gut etablierte Therapie, die fäkale mikrobielle Transplantation.

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