Prof. Dr. Dr. h.c. Thomas C. G. Bosch zu seiner Forschung an dem Süßwasserpolypen "Hydra"!

Peristaltik, Darmmikrobiom: Welchen Einfluss haben Antibiotika?

Was haben der Darm und der Süßwasserpolyp Hydra gemeinsam? Bei beiden kommt es zu Kontraktionen und beide sind von einem Mikrobiom besiedelt, das heißt von für sie typischen Bakterienstämmen. Will man also die Geheimnisse des Darms erforschen, bietet sich ein Blick auf die Mechanismen an, die hinter den Kontraktionen der Hydra stecken. Prof. Dr. Dr. h.c. Thomas C. G. Bosch, Direktor des Zoologischen Institutes und Sprecher des Sonderforschungsbereichs 1182 an der Christian-Albrechts-University in Kiel beschäftigt sich schon seit Jahren mit der Hydra und kam zu verblüffenden Erkenntnissen, auch im Hinblick auf den Zusammenhang zwischen Peristaltik und Antibiotika-Gaben. Mit MeinAllergiePortal sprach er über das Thema „Peristaltik, Darmmikrobiom: Welchen Einfluss haben Antibiotika?“ und seine Forschungsarbeit an der Hydra.

Herr Prof Bosch, warum haben Sie sich für Ihre Untersuchungen den Süßwasserpolypen Hydra ausgesucht?

Zum Süßwasserpolypen Hydra kam ich durch meine Doktorarbeit, in der ich mich mit der Evolution von Stammzellen und Musterbildungsprozessen beschäftigte. Das Modellsystem zeichnet sich durch einen relativ einfachen Gewebeaufbau aus. In Bezug auf Zellen, Gene und Mikrobiom hat es jedoch alle Eigenschaften, die komplexere Gewebe, wie z.B. der Darm, auch haben.
Das Ziel der Studien an der Hydra war ursprünglich, die fundamentalen konzeptionellen entwicklungsbiologischen Prozesse zu untersuchen, z.B. die Frage, wie eine Zelle Entscheidungen trifft.

Kann man sagen, dass Hydra im Prinzip ein lebender Darm ist?

Hydra wird seit langer Zeit in Laboren als Untersuchungsobjekt eingesetzt, erstmals bereits 1760 von dem Biologen Abraham Trembley. Der Süßwasserpolyp ist im Prinzip ein darmähnlicher Gewebeschlauch mit Vorder- und Hinterende, der unglaublich effizient regenerieren kann. Diese Regenerationsfähigkeit beruht auf sich kontinuierlich teilenden Stammzellen und führt dazu, dass Hydra, zumindest im Labor, nicht altert, in der Natur wird Hydra natürlich auch durch Fressfeinde und Krankheiten dezimiert. Wie man weiß, ist das Altern mit einer Reduktion der Stammzellfunktion korreliert und auch aus diesem Grunde ist Hydra hochinteressant für die Forschung.

Hinzu kommt, dass sich Hydra im Labor ungeschlechtlich durch Knospung fortpflanzt, in der Natur erfolgt die Reproduktion daneben gelegentlich auch geschlechtlich.

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Sie haben die Kontraktionen bei der Hydra untersucht, welche Funktion haben diese?

Welche Funktion die Kontraktionen bei der Hydra haben, kann zurzeit niemand beantworten. Allerdings gilt dies nicht nur für Hydra, sondern auch für die Kontraktionen des Dünndarms bei Mensch und Tier.

Wir wissen, dass die spontanen kontraktilen Aktivitäten, bzw. die sogenannte Peristaltik des Darms, nichts mit dem Nahrungstransport zu tun hat. Das kann man nachweisen, indem man einen Dünndarm präpariert und in eine Gewebeschale mit Ringerlösung hängt. Der Darm zieht sich dann permanent zusammen und pumpt, völlig losgelöst von anderen Körperstrukturen und Organen; und unabhängig von der An- oder Abwesenheit von Nahrung.

Man weiß aber auch, dass die Peristaltik lebenswichtig ist und dass zahlreiche Erkrankungen mit einer gestörten Peristaltik einhergehen. Dazu gehören z.B. die Obstipation oder die Dysmotilität des Darms, ein zunehmendes Beschwerdebild und eine bekannte Komorbidität bei vielen Krankheitsbildern.

Wenn die Darmperistaltik nicht dem Nahrungstransport dient, welche Funktion könnte sie ansonsten haben?

Wir nähern uns diesem spannendem Problem gerade zusammen mit einer Spezialistin für Flüssigkeitsdynamik. Dabei messen wir die Flüssigkeitsströme im Umfeld der ständig pulsierenden Hydra, ähnlich, wie man das in der Aerodynamik mit der Luftbewegung, zum Beispiel um Flugzeuge herum, tut.

Die Ergebnisse unserer Studie lassen ahnen, dass die Kontraktionen bei der Hydra, wie möglicherweise dann auch beim Menschen, dazu dienen, die das Gewebe und die Zellen unmittelbar umgebende Umwelt auszutauschen. Die Peristaltik wäre dann eine Art „Motor“, der diesen Austausch ermöglicht.

Mit Blick auf den Metaorganismus bzw. den Holobionten, glauben wir, dass davon nicht nur die Wirtszellen, bzw. die Darmzellen profitieren, sondern auch das Mikrobiom, das mit diesen Zellen assoziiert ist.


Was versteht man im Zusammenhang mit der Darmperistaltik unter „Umwelt“?

Mit „Umwelt“ ist in diesem Zusammenhang alles gemeint, was in dieser Gewebe- und Zellumgebung vorkommt, ganz gleich ob Sauerstoff, Nahrung oder Bakterien. Wenn der Darm bewegungslos ist, führt dies zu einem reduzierten Austausch, was sich ungünstig auf Gewebe und Zellen auswirkt und deren Fitness reduziert.

Den Nachweis für diese Vermutung wollen wir, wie gesagt, durch Messungen der Bewegung von fluoreszierenden Partikeln, die den Darm umgeben, erbringen. Wir haben mit Hilfe von Kameras bereits solche Vektormessungen vorgenommen, um so nachzuvollziehen, wie die Flüssigkeitsströmungen zustande kommen. Dabei konnten wir die Strömungsverhältnisse in der Hydra beim Zusammenziehen und die Wechselwirkungen mit der Peristaltik untersuchen. Fest steht, bei jedem Zusammenziehen kommt es bei der Hydra zu einem mindestens 50 prozentigen Austausch der unmittelbar an das Gewebe angrenzenden Materialien.

Wir vermuten, dass es sich dabei um fundamentale Konzepte der Evolution handelt, die sowohl für die Hydra als auch für höhere Systeme gelten, d.h. auch für die Funktion der Dünndarm-Peristaltik beim Menschen Die ständige, durch die Peristaltik hervorgerufene Bewegung, formt die Zusammensetzung des Mikrobioms im Darm auf positive Weise. Dahingegen führt Stillstand zu entsprechenden negativen Mikrobiom-Veränderungen, möglicherweise z. B. zu einer Reduktion der Vielfalt. Nach einer 24-stündigen Stilllegung könnte es daher zu einer Vermehrung opportunistischer Bakterienstämme kommen. Dass die Darmbewegung die räumliche Organisation des Mikrobioms deutlich beeinflusst, konnten amerikanische Studien1) am Fischdarm zeigen.

Kann man die Erkenntnisse aus Ihrer Forschung an der Hydra auf den Menschen übertragen?

Modellsysteme wie die Hydra sind immer nur dann gerechtfertigt, wenn sich daraus auf den Menschen übertragbare Erkenntnisse zu allgemeinen Prozessen ergeben. Die Hydra setzt sich aus sich ständig erneuerndem, asexuell proliferierendem und experimentell gut manipulierbarem Gewebe zusammen, an dem wir Einsichten gewinnen können, die an einem komplexen Säugetierdarm oder gar am Menschen so nie gewonnen werden könnten.

Wir haben von Beginn an zahlreiche Parallelen zwischen Hydra und Säugetieren gesehen. Dies wurde bereits offensichtlich, als man begann die ersten Genome und Transkriptome der Süßwasserpolypen zu untersuchen. Hier bestehen im Hinblick auf die Signaltransduktion und ihren Rezeptoren sehr große Ähnlichkeiten zum Menschen. Nicht nur die morphologischen Zelltypen, sondern auch die molekulare Ausstattung ähneln sich. Seit mittlerweile zehn Jahren untersuchen wir das Mikrobiom und stellen fest, dass die Regeln, die die Zusammensetzung und die Funktion des Mikrobioms bestimmen, eine große Ähnlichkeit aufweisen. Die Hydra ist deshalb ein bestens geeignetes Untersuchungsobjekt, das grundlegende und konzeptionelle Erkenntnisse ermöglicht.

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Sind auch die Bakterien der Hydra und des menschlichen Darms die gleichen?

Die großen Bakteriengruppen, wie zum Beispiel die Proteobacteria, sind die gleichen. Da es sich bei Hydra jedoch um einen Süßwasserorganismus handelt, sind die einzelnen Bakterienspezies im Vergleich zum Menschen durchaus unterschiedlich. Hinzu kommt, dass die Bakterien beim Menschen sehr unterschiedlich Körperregionen zur Besiedelung zur Verfügung haben - Darm, Mund, Haut etc. stellen ja ganz unterschiedliche Biotope dar.

Bei der Hydra leben die Bakterien, ähnlich wie beim Menschen im Darm, in der sogenannten Glykokalyx, einer zuckerhaltigen Schleimschicht außerhalb des Epithels. Hier interagieren sie mit dem Epithel und dienen dem Gewebe gleichsam als Filter. Das heißt die strukturelle Zusammensetzung und die Interaktion mit den Wirtszellen sind bei der Hydra sehr ähnlich zu anderen Organismen, aber die Spezies, bzw. die artspezifische Zusammensetzung, ist sehr unterschiedlich.

In einer Ihrer aktuellen Studien2) haben sie die Auswirkungen von Antibiotika auf die Peristaltik der Hydra untersucht…

Wir wussten durch Beobachtungen an keimfreien Mausmodellen, dass die Abwesenheit von Bakterien möglicherweise Ursache für Peristaltik-Probleme sein kann. Zudem gibt es viele Krankheiten, die auch mit einer Dysmotilität des Darms einhergehen. So gibt es z.B. aus neurologischer Sicht Erkenntnisse, die darauf hinweisen, dass Parkinson im Darm beginnt. Bereits zehn Jahre vor neurologischen Ausfällen, kommt es bei Parkinson-Patienten zu Obstipation.

Aufgrund dieser Erkenntnisse haben wir am Modellorganismus Hydra, der durch Antibiotika keimfrei gemacht wurden, untersucht, wie sich die Keimfreiheit auf die Peristaltik auswirkt. Das Ergebnis: Es kam zu einer drastischen Absenkung a) der Anzahl der Kontraktionen und b) der Periodizität der einzelnen Pulse zwischen den Kontraktionen. Das bedeutet, aus einem zuvor sehr regelmäßigen Kontraktionsmuster wird durch die Antibiotika-Gabe und den Wegfall der Bakterien ein sehr unregelmäßiges Muster.

Aber: Unsere Untersuchungen haben auch gezeigt, dass sich die Kontraktionsmuster wieder normalisieren, wenn man den Tieren die Bakterien in ihrer normalen Zusammensetzung zurückgibt, sie quasi „re-kolonisiert“. Interessanterweise kann selbst ein Extrakt aus den Bakterien das Kontraktionsmuster wieder normalisieren. Wenn man der keimfreien Hydra Bakterien in Form eines Bakterienextraktes mit den 5-Bakterienhaupttypen zuführt, die 95 Prozent der Hydra-spezifischen Bakterien abbilden, bildet sich die Funktionsstörung zurück und die Hydra entwickelt dann auch wieder ein dauerhaft stabiles Mikrobiom. Nach ca. sechs Monaten findet man bei der Hydra dann auch wieder die restlichen, selteneren Bakterien, die sich aus der Umgebung wieder ansiedeln.

Was kann man aus den Ergebnissen Ihrer Hydra-Studie mit Antibiotika schließen, auch im Hinblick auf den Darm?

Zunächst ist festzustellen, dass die Kontraktionen über die Schrittmacher-Zellen direkt an die Muskeln vermittelt werden. Aus unserer Arbeit kann man deshalb die Schlussfolgerung ziehen, dass diese Schrittmacher-Zellen offensichtlich empfänglich für bakterielle Signale sind. Welche Rezeptoren hierfür verantwortlich sind, untersuchen wir gerade.

Übertragen auf den menschlichen Darm ergibt sich aus unserer Untersuchung die Hypothese, dass eine Reduktion der Vielfalt und der Anzahl der Bakterien im Darm zu Funktionsstörungen des Darmes führt. Konkret könnte das heißen, dass die Dysmotilitätsprobleme vieler Patienten, z.B. auch bei Parkinson, auch damit zusammenhängen, dass das Darmmikrobiom nicht mehr im Gleichgewicht ist. Bestätigt wird diese Vermutung durch eine bizarr anmutende aber mittlerweile relativ gut etablierte Therapie, die fäkale mikrobielle Transplantation.


Wie kann die fäkale mikrobielle Transplantation das Darm-Mikrobiom beeinflussen?

Bei der fäkalen mikrobielle Transplantation wird, z.B. CED-Patienten, ein gesundes Spender-Mikrobiom appliziert. In vielen, nicht in allen, Fällen, führt diese Behandlung bei den Patienten zu einer temporären Linderung der Beschwerden. Da wir allerdings nicht wissen, wie ein „gesundes“ Mikrobiom im Detail aussieht, ist die fäkale mikrobielle Transplantation eine zu hinterfragende Therapie. Aus diesem Grunde wurde sogar zeitweise diskutiert, die fäkale mikrobielle Transplantation zu verbieten. Dagegen sprach jedoch, dass die Therapie bei vielen Patienten funktioniert, nicht nur bei Clostridium difficile-Infektionen 3), auch wenn man nicht genau weiß, warum das so ist. Aus Sicht der Forschung unterstützt dieser Umstand jedoch die These, dass das Mikrobiom an den Motilitätsstörungen, unter denen viele Patienten leiden, beteiligt sein muss.

Zurück zur Wirkung der Antibiotika auf den Darm: Kann man aus der Tatsache, dass die keimfreien Hydra eine reduzierte Peristaltik haben, schließen, dass allein die Bakterien der Motor der Peristaltik sind?

Man kann davon ausgehen, dass ein Großteil des Einflusses mikrobiell ist, denn in unseren Studien haben wir ja festgestellt, dass es bei der Hydra durch das keimfrei machen durch Antibiotikabehandlung zu einer drastischen Reduktion der Peristaltik kommt und dass sich diese wieder normalisiert, wenn man eine komplexe Bakterienmischung, die aus fünf Hauptbakterien besteht, hinzufügt. Dabei liegt der Fokus auf der Bakterienmischung, denn in unserer Arbeit konnten wir auch zeigen, dass einzelne Bakterienspezies nicht in der Lage sind, diesen Defekt zu reparieren. Sicher sind aber neben den Bakterien auch noch andere Faktoren beteiligt.

Wir sehen die Ergebnisse unserer Studie in einem Zusammenhang mit der Darm-Hirn-Achse. Hier setzt sich zunehmend die Erkenntnis durch, dass das Nervensystem im Darm mit den Mikroben interagiert, was dann zu geänderten Signalen an das zentrale Nervensystem führt.

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Gibt es neben den Antibiotika andere Substanzen, die einen lähmenden Effekt auf die Peristaltik haben könnten?

Wir haben durch engen Kontakt mit Humanmedizinern gelernt, dass es eine ganze Reihe spezifischer Inhibitoren bzw. chemischer Moleküle gibt, die die Peristaltik ebenfalls heruntersetzen können, mindestens genau so stark wie die Antibiotika. Dazu gehören Hemmer von Ionenkanälen in Nervenzellen, auch hier wird die Peristaltik komplett unterbunden.

Genau diese Ionenkanäle in Nervenzellen zeigen z.B. bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen Auffälligkeiten in ihrer Genom- bzw. DNA-Sequenz. Wir vermuten, dass diese Kanäle eine wichtige Rolle bei der Interaktion zwischen Mikrobiom und Nervenzellen spielen. Eine Arbeit zu der Frage, welche Rezeptoren hier involviert sind, eine wichtige Information im Hinblick auf die Prävention, wird zur Zeit zur Veröffentlichung vorbereitet

Sie erwähnten, dass nicht einzelne Bakterien die Peristaltik der Hydra wiederherstellten, sondern Bakterienmischungen. Weiß man dennoch, welches die wichtigsten Bakterien sind?

Wir glauben, dass es nicht die Bakterien sind, die den Effekt auslösen, sondern deren Metabolite, d.h. kleine Moleküle, die von den Bakterien produziert werden. Diese Metabolite werden von den anwesenden Bakterien hergestellt und dies nur dann, wenn eine gewisse Vielfalt an Bakterienarten vorhanden ist. Möglicherweise handelt es sich dabei um extrem kleine Moleküle, deren Erforschung eine spezielle Analytik erfordert, über die wir aktuell noch gar nicht verfügen. Diese Metabolite könnten auf bisher unbekannte Weise mit den neuronalen Rezeptoren des Darms interagieren.

Hier steht die Forschung noch ganz am Anfang und jede Studie kann zu überraschenden Ergebnissen führen, die möglicherweise zeigen werden, dass Vieles, was bereits aus erforscht galt, wie z.B. der Darm, doch noch nicht vollständig verstanden ist.

Die Bakterienmischung, die die Peristaltik bei der keimfreien Hydra wieder in Gang bringt, besteht aus den fünf Hauptvertretern ihres Mikrobioms. Gibt es also eine Art „Kernmikrobiom“?

Für das sogenannte „Core Microbiome“ konnten wir und auch andere zeigen, dass jeder Organismus und jede Tierart über ein eigenes, typisches Kernmikrobiom verfügt. Zum Beispiel zeigt Howard Ochmann in einer in der Zeitschrift Science veröffentlichten Arbeit4), dass das Mikrobiom von Homo Sapiens sich von den Mikrobiomen seiner nächsten Verwandten, wie dem Gorilla oder dem Orang Utan deutlich unterscheidet.

Aber: Wenn sich die Ernährung des Organismus ändert, oder wenn es zu einer geographischen Veränderung kommt, wird auch das Mikrobiom nach einigen Wochen anders aussehen, als zuvor. Das heißt, unabhängig vom spezifischen Kernmikrobiom gibt es im Darm empfängliche Mikroben, die durch Umwelteinflüsse beeinflussbar sind und sich dynamisch an die Umwelt anpassen. Solange dies alles in der Homöostase, d.h. im Gleichgewicht, ist, hilft dies dem Organismus dabei, in der neuen Umgebung zurechtzukommen.

Eine weitere Dynamik des Mikrobioms, die über das Kernmikrobiom hinausgeht, ist, dass sich das Mikrobiom im Laufe des Lebens verändert. Neugeborene werden zunächst besiedelt und haben dann ein spezifisches Mikrobiom. Das Mikrobiom des Erwachsenen und dann wiederum das Mikrobiom des alten Menschen, sieht aber deutlich anders aus, als das des Säuglings. Scheinbar hat das Mikrobiom sogar einen kausalen Einfluss auf diese Lebensabschnitte.

Es gibt interessante Arbeiten des Max-Planck-Instituts für Biologie des Alterns, die zeigen, dass es alte Mäuse verjüngt, wenn sie mit den Darmbakterien junger Mäuse gefüttert werden. Das heißt, es gibt eine Korrelation zwischen dem Mikrobiom und dem Alterungsprozess und möglicherweise beeinflusst es auch den Prozess des Alterns. Im Gegensatz dazu ändert sich das Genom, unsere Erbsubstanz, niemals.

Aus therapeutischer Sicht eröffnen sich hier völlig neue Möglichkeiten, denn während man am Genom nichts verändern kann, ist das Mikrobiom manipulierbar. Möglicherweise bieten sich hier die nötigen Stellschrauben für eine positive Beeinflussung von Krankheiten, bzw. der Gesundheit und Alterungsprozessen.

Welche Konsequenzen ergeben sich aus Ihren Forschungen an der Hydra für neue Therapien?

der mensch als holobiontProf. Dr. Dr. h.c. Thomas C. G. Bosch: "Der Mensch als Holobiont"Mein Forschungsgebiet ist die Grundlagenforschung, aber wenn man durch die Analyse zum Beispiel des mikrobiellen Extraktes durch eine komplexe Massenspektroskopie aktive Moleküle entdeckt, die die Peristaltik wiederherstellen, ist zu vermuten, dass ein Molekül mit ähnlichem Aufbau und ähnlicher Struktur auch bei anderen Organismen vorkommt. Dies könnte eine hohe translationale Bedeutung haben und so zu neuen Therapieansätzen führen. Dazu arbeiten wir mit Wissenschaftlern anwendungsnaher Bereiche zusammen.

Mit unserer Forschung konnten wir unseren Kollegen aus der Biologie und Medizin zeigen, dass es, im Gegensatz dazu, was wir vor zwanzig Jahren geglaubt haben, nicht ausreicht, ein Epithel oder den Darm anzuschauen. Vielmehr sind es Netzwerke von Organismen, die wir betrachten müssen. Gesundheit und Krankheit sind multi-organismisch5) und wenn man dies in Zukunft stärker berücksichtigt, ändert sich automatisch der medizinische Ansatz auf die Therapie der Patienten. Dann ist der Blick nicht mehr ausschließlich auf die Darmbiopsie, die Histologie oder das sequenzierte Gewebe gerichtet, sondern auf das gesamte Netzwerk. Im Fokus stünde dann die ganzheitliche Medizin, die in den letzten Jahren ja ein wenig in Verruf geraten ist, aber mit mechanistischen Kenntnissen und Kausalprinzipien-orientierten Ansätzen.

Herr Prof. Bosch, herzlichen Dank für dieses Gespräch!

Quellen:

1) Travis J Wiles , Matthew Jemielita , Ryan P Baker, Brandon H Schlomann, Savannah L Logan, Julia Ganz, Ellie Melancon, Judith S Eisen, Karen Guillemin, Raghuveer Parthasarathy, Host Gut Motility Promotes Competitive Exclusion within a Model Intestinal Microbiota, Published: July 26, 2016, https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002517, http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1002517

2) Andrea P. Murillo-Rincón, Alexander Klimovich, Eileen Pemöller, Jan Taubenheim, Benedikt Mortzfeld, René Augustin & Thomas C.G. Bosch (2017): “Spontaneous body contractions are modulated by the microbiome of Hydra”. Scientifc Reports, Published on 21.11.2017, doi:10.1038/s41598-017-16191-x

3) P. K. Kump, R. Krause, C. Steininger, H. P. Gröchenig, A. Moschen, C. Madl, G. Novacek, F. Allerberger, C. Högenauer, Empfehlungen zur Anwendung der fäkalen Mikrobiotatransplantation „Stuhltransplantation“: Konsensus der Österreichischen Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie (ÖGGH) in Zusammenarbeit mit der Österreichischen Gesellschaft für Infektiologie und Tropenmedizin (OEGIT) Recommendations for the use of faecal microbiota transplantation „stool transplantation“:consensus of the Austrian Society of Gastroenterology and Hepatology (ÖGGH) in cooperation with the Austrian Society of Infectious Diseases and Tropical Medicine, http://www.oeggh.at/files/faekale_mikrobiotatransplantation-stuhltransplantation_-_konsensusstatement_2014.pdf

4) 4 Andrew H. Moeller, Alejandro Caro-Quintero, Deus Mjungu, Alexander V. Georgiev, Elizabeth V. Lonsdorf, Martin N. Muller, Anne E. Pusey, Martine Peeters, Beatrice H. Hahn, Howard Ochman, Cospeciation of gut microbiota with hominids, Science, Vol. 353, Issue 6297, pp. 380-382, DOI: 10.1126/science.aaf3951, http://science.sciencemag.org/content/353/6297/380

5) Thomas C. G. Bosch (2017) Der Mensch als Holobiont - Mikroben als Schlüssel zu einem neuen Verständnis von Leben und Gesundheit. Ludwig Verlag Kiel, ISBN: 9783869353241

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