Asthma-Symptome trotz Therapie? So können Biologika helfen!

Asthma ist eine chronische entzündliche Erkrankung der Atemwege und - nach heutiger Asthma-Definition - eine heterogene Erkrankung. Typische Symptome aller Formen des Asthmas sind in wechselnder Intensität auftretende Luftnot, Brustenge, Husten oder Giemen. Unterschiedlich sind jedoch die Mechanismen, die der jeweiligen Asthmaform zugrunde liegen. Diese Unterscheidung ist heutzutage sehr wichtig für die Auswahl und den Einsatz der optimalen Asthma-Therapie. Hinzu kommt: Ein Asthma kommt oft nicht allein. Häufig bestehen Komorbiditäten, das heißt Begleiterkrankungen, die ebenfalls behandelt werden müssen. Dabei kann es zu einer allergischen Rhinokonjunktivitis, Neurodermitis oder einer chronischen Entzündung der Nasennebenhöhlen mit Nasenpolypen kommen. Asthma kann aber auch ein Symptom bei Hypereosinophilem Syndrom (HES) und EGPA (Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis) sein, einer seltenen rheumatischen Erkrankung. Über innovative Therapieoptionen bei schwerem Asthma, aber auch Nasenpolypen und EGPA sprach MeinAllergiePortal mit Prof. Dr. med. Randolf Brehler, Oberarzt, Klinik für Hautkrankheiten Allergologie, Berufsdermatologie und Umweltmedizin, Universitätsklinikum Münster (UKM).

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Autor: Sabine Jossé

Interviewpartner: Prof. Dr. med. Randolf Brehler

Herr Prof. Brehler, welche unterschiedlichen Asthmaformen gibt es?

Asthma kann in unterschiedliche Formen, z.B. nach Alter bei Erstmanifestation eingeteilt werden, man nennt das auch „Asthma-Phänotypen“. Hierbei kann man Asthma zunächst grob einteilen in Early-onset (meist allergisch) und Late-onset Asthma (oft nicht-allergisches Asthma).

Allergisches Asthma beginnt häufig in der frühen Kindheit und geht oft mit einem allergischen Schnupfen einher. Ursächlich kann eine Allergie gegen inhalative Allergene wie Pollen, Hausstaubmilben, Tierhaare, etc. sein. Asthma kann aber auch im späteren Lebensalter auftreten, dann handelt es sich häufig um ein nicht-allergisches oder besser intrinsisches Asthma. Hier wird die chronische Entzündung beispielsweise durch Infektionen der Atemwege getriggert.

Zudem geht man davon aus, dass es auch ein gemischtförmiges Asthma geben kann. Dabei beginnt das Asthma in der Kindheit zunächst als allergisches Asthma, verschwindet dann und tritt später oft als intrinsisches Asthma wieder auf.

Definieren kann man auch ein berufsbedingtes Asthma, das häufig ebenfalls allergisch bedingt ist, das Infekt-getriggerte Asthma, das durch Medikamente ausgelöste Asthma und ein durch Anstrengung ausgelöstes Asthma. Beim durch Reflux ausgelösten Asthma steigt die Magensäure in die Speiseröhre auf und kann so eine Entzündung in den Bronchien auslösen.

Welche weiteren „Asthma-Typen“ gibt es?

Bei der Unterscheidung von Asthma-Endotypen wird Asthma nach definierten Pathomechanismen eingeordnet, die auch unterschiedliche Entzündungsmuster zeigen. Biomarker für das sogenannte Typ-2-Asthma sind insbesondere Allergie und/oder Bluteosinophilie. Von Bluteosinophilie spricht man dann, wenn man eine erhöhte Anzahl von eosinophilen Granulozyten, kurz „Eosinophile“, im Blut findet. Eosinophile zählen zu den weißen Blutkörperchen und sind Teil des Immunsystems. Wenn ihre Anzahl im Blut steigt, kann das ein Hinweis auf eine sogenannte eosinophile Entzündung sein. Es gibt deutliche Überschneidungen zwischen den Asthmaformen, so können bei allergischem Asthma die Eosinophilen erhöht sein, müssen es aber nicht. Auf der anderen Seite kann bei einem eosinophilen Asthma auch eine Allergie bestehen, das muss aber ebenfalls nicht so sein.

Für die Therapie entscheidend ist auch die von zugrunde liegenden Pathomechanismen unabhängige klinische Unterscheidung zwischen kontrolliertem, teilkontrolliertem und unkontrolliertem Asthma.

Was ist der Unterschied zwischen einem kontrollierten, teilkontrollierten und unkontrollierten Asthma?

Für die Einteilung in ein kontrolliertes, teilkontrolliertes und unkontrolliertes Asthma sind nur wenige Fragen notwendig.

Grade der Asthmakontrolle bei Erwachsenen

Grade der Asthmakontrolle bei Kindern und Jugendlichen

Bei einem kontrollieren Asthma ist alles im grünen Bereich die aktuelle Asthmatherapie ist ausreichend. Schon bei einem teilkontrollierten Asthma ist es das Ziel der Therapie, dieses in ein kontrolliertes Asthma zu überführen. Bei unkontrolliertem Asthma sollte unbedingt gehandelt werden.

Wann ist es ein schweres Asthma?

Bevor die Diagnose „schweres Asthma“ gestellt werden kann, muss man sicher sein, dass nicht ein aus anderen Gründen schwierig zu behandelndes Asthma vorliegt.

Um festzustellen, ob es sich um ein schwierig zu behandelndes oder um ein schweres Asthma handelt, muss das Folgende überprüft werden:

1. Werden die verordneten inhalativen Asthma-Medikamente korrekt angewendet?
2. Wurden vermeidbare Asthma-Trigger, das heißt Auslöser, ausgeschaltet oder führt beispielsweise eine dauerhafte Allergenexposition dazu, dass die inhalative Therapie nicht ausreichend wirkt?

Nach Ausschluss solcher Faktoren, kann man von schwerem Asthma dann sprechen, wenn das Asthma trotz optimaler hochdosierter inhalativer Therapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Was macht die richtige Anwendung von inhalativen Asthma-Medikamenten so schwierig?

Inhalative Asthma-Medikamente sind nicht ganz einfach anzuwenden. Bei Anwendung von Sprays muss im richtigen Moment bei der Einatmung die Freigabe des Wirkstoffs ausgelöst werden, damit das Medikament tatsächlich in der Lunge landet und nicht im Mund. Wichtig ist die Asthmaschulung, die beim Pneumologen durchgeführt werden kann. Vor jeder Therapie-Eskalation, also bevor man andere, vielleicht wirksamere Medikamente einsetzt, muss der korrekte Umgang mit Asthma-Sprays überprüft werden. Auf der Webseite der Deutschen Asthmaliga findet man genaue Anleitungen für den korrekten Umgang mit Asthma-Medikamenten.

Mit einem schweren, unkontrollierten Asthma mit anhaltenden Symptomen trotz Therapie muss man sich also nicht abfinden?

Nein, viele Patienten müssen das heute nicht mehr. Das erklärte Ziel der modernen Asthmatherapie ist Remission, die mit den heutigen Therapiekonzepten auch bei vielen der schwer betroffenen Patienten erreicht werden kann. Wir verstehen darunter, wenn über mehr als 12 Monate keine Asthma-Symptome und insbesondere keine Exazerbationen, also Asthmaanfälle, auftreten, die Lungenfunktion stabil ist und kein Bedarf an systemischem Corticosteroid in Form von Tabletten (OCS) für die Behandlung von Asthma besteht.

Dennoch glauben viele Betroffene, gerade wenn sie lange unter Asthma leiden, auch heute noch, dass immer wieder auftretende Asthmaanfälle normal seien; sie bekommen oft langfristig Corticosteroide in Tablettenform verordnet, obwohl oral verabreichtes Corticosteroid bekanntermaßen zahlreiche unerwünschte Nebenwirkungen hat. Viele Betroffene haben sich mit dieser Therapie abgefunden, fragen nicht mehr nach und führen solche Therapien jahrelang fort. Bei allen Patienten mit wirklich schwerem Asthma soll deswegen heute geprüft werden, ob nicht durch neue Medikamente die Situation verbessert werden kann. Die Basis dafür ist das Asthma-Stufenschema.

Was genau bedeutet das Stufenschema für die Therapie von Asthma?

Das Stufenschema ist Teil der Leitlinien zur Asthma-Therapie und gibt die Medikamente vor, die zur Asthmatherapie verwendet werden. Aufgrund von Studien haben sich in den letzten Jahren Änderungen im Stufenschema ergeben.

Im Prinzip wird die Asthma-Therapie in 5 Stufen unterteilt, wobei es ein Stufenschema für Kinder & Jugendliche und ein Schema für Erwachsene gibt:

In Therapiestufe 1 und auch Stufe 2 können Erwachsene (mit wenig ausgeprägten Symptomen) bei Bedarf mit einer Fixkombination aus inhalativem Corticosteroid + lang- und schnellwirksamen Beta-2- Sympathomimetika (stellt die Bronchien weit) in Form eines Asthmasprays bzw. Dosieraerosols oder Pulverinhalators behandelt werden. Spätestens ab Asthma-Therapiestufe 3 wird inhalatives Corticosteroid kontinuierlich benötigt, bevorzugt kombiniert mit langwirksamen Beta-2-Sympathomimetika (LABA). In der Asthma-Therapiestufe 4 wird die Corticosteroid Dosis weiter gesteigert. In der Asthma-Therapiestufe 5, der höchsten Therapiestufe, wird Corticosteroid in Hochdosis kombiniert mit LABA und ggf. mit langwirksamen Anticholinergika (LAMA) inhaliert. Wenn das Asthma damit nicht ausreichend kontrolliert werden kann, wird zusätzlich mit Biologika behandelt, Medikamenten die ganz gezielt in den bei Asthma bestehenden Entzündungsprozess eingreifen. Nur wenn die Biologika nicht wirken oder aus bestimmten Gründen nicht gegeben werden können, wird heute orales Corticosteroid eingesetzt, gegebenenfalls auch zusätzlich zu Biologika.

Wie wird die Entscheidung gefällt, welche Stufe des Stufenschemas zur Behandlung von Asthma die richtige ist?

Bei der Stufentherapie des Asthmas spielt erneut der Begriff der Asthmakontrolle eine wesentliche Rolle. Ist die Asthma-Symptomatik in einer bestimmten Stufe des Asthma-Stufenschemas nicht ausreichend kontrolliert, wird man in die nächsthöhere Stufe wechseln. Aber auch der umgekehrte Weg ist im Asthma-Stufenschema vorgesehen. Wenn die Asthma-Symptome über einen längeren Zeitraum kontrolliert sind, kann in die nächstniedrigere Stufe gewechselt werden.

Auf welche Stufe des Stufenschemas würde man ein schweres Asthma einordnen und wie würde man es behandeln?

Von schwerem Asthma wird gesprochen, insbesondere wenn unter der inhalativen Therapie der Stufe 5 keine ausreichende Asthmakontrolle erreicht werden kann; aktuell besteht dann die Indikation zum Einsatz von Biologika. Welches Biologikum zum Einsatz kommt hängt insbesondere von sogenannten Biomarkern ab. Als Biomarker gelten in der Medizin messbare Größen bestimmter Krankheitsprozesse im Körper. Sie dienen der Diagnose oder zur Prognose, welche Therapie in Frage kommt und wie wirksam diese sein kann.

Wie wirken die Biologika bei schwerem, unkontrolliertem Asthma und welche Biologika gibt es?

Für die Biologika-Therapie eines schweren Asthmas der Stufe 5 stehen unterschiedliche Biologika zur Verfügung, die Indikation hängt auch von Biomarker ab:

Omalizumab richtet sich gegen Immunglobulin E (Anti-IgE), denn IgE-Antikörper spielen bei Allergien eine entscheidende Rolle. Deshalb kann der Wirkstoff bei einem allergischen Asthma eingesetzt werden. Biomarker ist hier das Vorliegen einer Allergie und erhöhte IgE-Spiegel im Blut.

Mepolizumab, Benralizumab und Reslizumab sind Antikörper, die die Wirkung von Interleukin-5 (IL-5), einen entscheidenden Eosinophilen regulierenden körpereigenen Botenstoff, durch Bindung an IL-5 selbst oder durch Bindung an seinen Rezeptor (IL-5-Rezeptor) blockieren. Solche Antikörper können daher bei einem eosinophilen Asthma eingesetzt werden. Sie senken die Anzahl der Eosinophilen und so die eosinophile Entzündung. Diese Entzündung, auch als Typ-2-Inflammation bezeichnet, kann dann zu Nasennebenhöhlenproblemen führen. Biomarker ist hier die Anzahl der Eosinophilen.

Dupilumab ist ein Antikörper, der den Rezeptor des Botenstoffs Interleukin-4 (Anti-IL-4R) blockiert. Auch IL-4 triggert die Typ-2-Entzündung, die nicht nur bei Asthma, sondern auch bei beispielsweise atopischer Dermatitis (Neurodermitis) und chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen entscheidend ist. Das heißt ein auf einer Typ-2-Entzündung beruhendes Asthma kann auch mit dem IL-4 Rezeptorantikörper behandelt werden. Dabei blockiert der Antikörper nicht nur die Wirkung von IL-4 sondern auch von Interleukin-13 (IL-13). Biomarker ist die Anzahl der Eosinophilen und/oder ein erhöhtes FeNO (Fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid) als Zeichen für die Typ-2-Entzündung.

Tezepelumab ist ein TSLP-Antikörper (Anti-TSLP), der sich gegen ein sogenanntes Alarmin richtet und dieses ausschaltet. Alarmine werden durch inhalative Trigger wie Allergene, Viren und Irritantien von Epithelzellen freigesetzt und aktivieren das Entzündungsgeschehen. Der Antikörper kann bei jeder Asthmaform verwendet werden.

Beim eosinophilen Asthma kann es auch zu Nasenpolypen kommen, warum ist das so?

Geschätzt wird, dass mehr als 30 Prozent der Asthmapatienten gleichzeitig eine chronische Nasennebenhöhlenentzündung mit Nasenpolypen haben. Beiden Erkrankungen kann ein Entzündungsmuster unter Beteiligung von Eosinophilen im Sinne einer Typ-2-Entzündung zugrunde liegen. Die chronische Entzündung der Nasennebenhöhlen macht sich durch Druckgefühl über den Nasennebenhöhlen und auch Kopfschmerzen bemerkbar, Nasenpolypen durch eine ständig behinderte Nasenatmung. Viele Patienten haben schon mehrfach Operationen an den Nasennebenhöhlen hinter sich. Insbesondere bei Patienten mit eosinophilem Asthma und chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen kann es aber auch zu Hypereosinophilem Syndrom (HES) oder, in seltenen Fällen, auch einer Eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) kommen.

Warum kann es beim eosinophilen Asthma auch zu EGPA kommen?

Findet man beim eosinophilen Asthma sehr hohe Eosinophilen-Zahlen im Blut besteht ein Risiko für weitere durch Eosinophile verursachte Erkrankungen. Bei Eosinophile-Blutwerten über 1.500/µl sprechen wir von einer Hypereosinophilie (HE). Besteht die HE über einen längeren Zeitraum, kommt es zu Organschäden durch Eosinophile in den Organen, dann sprechen wir von Hypereosinophilem Syndrom (HES). Bei einer EGPA kommt es zur Entzündung der Gefäßwände (Polyangiitis ist die Entzündung der kleinen und mittleren Gefäße) und zu Organschäden (insbesondere Herz, Niere, Nerven). Wird heute die Diagnose Asthma gestellt, soll immer ein Differenzial-Blutbild angefordert werden, in dem die absolute Zahl der Eosinophilen angegeben werden soll. Finden sich bei einem Asthma im Blutbild stark vermehrte Eosinophile, ist dies einerseits für die Therapie wichtig, andererseits auch um Erkrankungen wie HES oder EGPA nicht zu übersehen bzw. diese seltenen Erkrankungen schon im Frühstadium zu diagnostizieren. Eine frühzeitige Behandlung kann Organschäden verhindern, sind Organschäden eingetreten können diese nicht wieder rückgängig gemacht werden.

Wird es bei den Biologika auch neue Entwicklungen geben, woran wird geforscht?

Bei den aktuell zur Behandlung des schweren Asthmas zur Verfügung stehenden Substanzen handelt es sich um Medikamente, die in der Regel alle 2, 4 oder 8 Wochen gespritzt werden. Zum Teil können sich die Betroffenen die Injektionen zu Hause selbst geben. Mit diesen Medikamenten kann ein Großteil der Patienten gut behandelt werden. Die aktuell zur Verfügung stehenden Medikamente reichen aber nicht bei allen Patienten aus, um das Asthma adäquat zu behandeln. In der Forschung geht es daher auch um neue Medikamente, mit denen vielleicht auch die Patienten behandelt werden können, bei denen die Behandlung mit den jetzt zur Verfügung stehenden Medikamenten nicht ausreicht.

Was können Betroffene konkret tun, wenn ihr Arzt ihnen nicht weiterhelfen kann?

Zunächst muss Asthmapatienten bewusst sein, wenn ihre Erkrankung nicht ausreichend kontrolliert ist und sie müssen dies mit ihrem Arzt besprechen. Der Arzt wird überprüfen, ob die Behandlung nicht ausreichend wirkt oder ob andere Faktoren dazu führen, dass das Asthma nicht adäquat kontrolliert ist. Dann wird festgelegt, wie die Therapie fortgeführt wird. Für die weitere Therapie ist auch die Bestimmung der Eosinophilen im Blut neben der Allergiediagnostik entscheidend. Ist die inhalative Therapie ausgereizt und das Asthma weiterhin nicht ausreichend kontrolliert, wird überprüft, ob neue Therapeutika, hier Biologika, eingesetzt werden können.

Was empfehlen Sie all jenen, die sich nicht sicher sind, ob es sich lohnt, aktiv nach einer wirksameren Asthma-Therapie zu suchen?

Ich glaube, dass viele Asthmatiker ihre Beschwerden nicht richtig wahrnehmen bzw. zu wenig Bedeutung beimessen. Das bedeutet, sie bleiben unbehandelt oder untertherapiert. Dann besteht ein Risiko, dass Asthmabeschwerden über die Zeit immer weiter zunehmen. Entscheidend ist also die Selbstbeobachtung und dass alle Symptome im Arztgespräch angegeben werden. Eine kleine aber besonders wichtige Patientengruppe ist die mit einem schweren Asthma, die Gegenstand unseres Gespräches war. Hier gibt es immer noch Patienten, die über lange Zeit mit Corticosteroid Tabletten behandelt werden und über neue Behandlungsmöglichkeiten nicht informiert sind. Die Patienten haben sich mit ihrem Asthma abgefunden, das ja schon lange immer gleichbehandelt wird. Und das sind diejenigen, die sich unbedingt nochmals beraten lassen sollten. Dann kann festgestellt werden, ob nicht doch neue Medikamente zur Verfügung stehen, die ihr Asthma massiv bessern können und gleichzeitig die ausgeprägten Nebenwirkungen von Corticosteroid Tabletten nicht haben.

Herr Prof. Brehler, herzlichen Dank für dieses Gespräch

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