Allergien: Die Rolle von dendritischen Zellen in der Mundschleimhaut

Dendritische Zellen kommen unter anderem in der Schleimhaut von Mund und Nase vor und sind Teil des Immunsystems. Dringen Substanzen, Stoffe oder Organismen in den Körper ein und werden diese von den dendritischen Zellen als "Eindringling" eingeordnet, bilden sie Antigene. Dendritische Zellen haben also eine Art Wächterfunktion, denn sie initiieren eine Immunantwort, d.h. eine Abwehrreaktion des Körpers, wie dies auch bei allergischen Reaktionen der Fall ist. Bei Allergien ist diese Abwehrreaktion jedoch unangemessen, denn das Immunsystem reagiert hier ja auf harmlose Substanzen. Um die zugrunde liegenden Mechanismen besser zu verstehen, wurde am Universitätsklinikum in Bonn ein Forschungsprojekt gestartet. MeinAllergiePortal sprach mit Privatdozent Dr. Jean-Pierre Allam, Dermatologe am Universitätsklinikum Bonn über die Erkenntnisse des Projektes.

Herr Privatdozent Allam, es gibt viele Arten von dendritischen Zellen. Auf welche Form beziehen sich Ihre Forschungen?

Meine Forschungen konzentrieren sich auf sogenannte Langerhans-Zellen. Dabei handelt es sich um dendritische Zellen, die insbesondere in Körpergrenzstrukturen bzw. -organen wie der Haut und der Mundschleimhaut vorkommen.

Die Langerhans-Zellen funktionieren wie eine Art "Grenzkontrolle", d.h. diese Zellen entscheiden, ob ein "Eindringling" ein "Feind"  oder ein "Freund" ist. Damit entscheiden diese Zellen auch, ob dieser Eindringling unschädlich gemacht werden muss, weil er eine Gefahr für den Organismus darstellt, oder ob er toleriert werden kann. 


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Übernehmen die Langerhans-Zellen, wenn sie einen Eindringling als feindlich einstufen, auch den Angriff auf diesen Eindringling, ober geben sie lediglich ein Signal, damit andere Zellen dies übernehmen?

Es gibt zwei Hauptmechanismen, die eine Rolle spielen. Zum einen kann die Langerhans-Zelle den Eindringling quasi "auffressen" und damit zersetzen. Dadurch entsteht eine Immunignoranz, d.h. ein Signal, dass hier ein Eindringling unschädlich gemacht wurde, wird nicht weitergegeben.   

Zum anderen kann die Langerhans-Zelle den Eindringling  aufnehmen und Signale an andere Zellen senden, damit diese zum Ort des Geschehens kommen und den Eindringling unschädlich machen.

Neben diesen beiden Möglichkeiten der ersten Bekämpfung des Eindringlings vor Ort kann die Langerhans-Zelle auch in die Lymphknoten wandern und dort eine andere Zellart aktivieren, die T-Helferzellen. Die T-Helferzellen aktivieren wiederum einen anderen Teil der Immunantwort, die B-Zellen und es kommt zur Bildung von Antikörpern. Diese Antikörper sind Abwehrstoffe des Immunsystems, die Eindringlinge direkt im Blut unschädlich machen können. Somit gewährleisten die Antikörper einen Schutz im gesamten Organismus und nicht nur vor Ort.

Innerhalb dieser Zellpopulation der T-Helferzellen gibt es Subtypen, die sich in TH1, TH2 und TH3 aufteilen. Diese Zellen führen dazu, dass B-Zellen unterschiedliche Arten von Antikörpern produzieren. Aktiviert die dendritische Zelle eine TH1 Antwort, produzieren die B-Zellen vornehmlich Immunglobulin G. Aktivieren die dendritischen Zellen hingegen TH2 Zellen, produzieren die B-Zellen vornehmlich Immunglobulin E oder IgE, dass bei Allergien die Symptome auslöst.

Zusammenfassend kann man sagen: TH1 Zellen produzieren IgG, verhindern damit die Bildung von IgE und wirken damit einer Allergie entgegen. TH2 Zellen führen hingegen dazu, dass es zur Produktion von IgE kommt und leisten einer Allergie damit Vorschub.  


Zurück zu Ihren Forschungen, warum haben Sie sich gerade auf die Erforschung der dendritischen Zellen bzw. der Langerhans-Zellen der Mundschleimhaut konzentriert?

Es gibt eine Fragestellung, die mich schon immer fasziniert hat: In der Mundhöhle findet man über 500 verschiedene Bakterienspezies, sowohl pathogene Bakterienarten, d.h. Krankheitserreger, als auch apathogene Bakterienarten, d.h. nicht krankheitserregend. Aber: Obwohl es in der Mundhöhle häufig zu Verletzungen kommt, findet man dort so gut wie nie floride, d.h. deutlich ausgeprägte, Entzündungen. Warum ist das so?

Hinzu kommt, dass die Mundschleimhaut im Vergleich zur Haut relativ dünn ist. Deshalb wird dort eine Vielzahl von Substanzen direkt resorbiert. Allergische Reaktionen oder Ekzeme ähnlich der Neurodermitis sieht man aber in der Mundhöhle jedoch relativ selten. Wie ist dies möglich?

Zu Beginn unserer Forschungen gingen wir noch davon aus, dass eventuell unterschiedliche dendritische Zellen die Ursache für dieses Phänomen sein könnten. Mittlerweile konnten wir aber nachweisen, dass es sich bei den dendritischen Zellen der Mundschleimhaut um denselben Zelltypus handelt, wie in der Haut. Wir gingen deshalb davon aus, dass bei den dendritischen Zellen der Mundschleimhaut ein anderer regulativer Charakter vorliegen muss. Diese Überlegungen waren der Ausgangspunkt unserer Forschungen.

Welches ist die wichtigste Erkenntnis aus Ihren Forschungen an den dendritischen Zellen der Mundschleimhaut?

Die wichtigste Erkenntnis ist, dass die dendritischen Zellen der Mundschleimhaut einen regulativen und tolerogenen Charakter haben, d.h. sie erzeugen eine Immuntoleranz. Sie stehen in enger Kommunikation mit dem Mikromilieu ihres Umfeldes in der Mundschleimhaut und nehmen nicht nur Signale von außen wahr, d.h. von potenziellen Eindringlingen, sondern auch von den umliegenden Schleimhautzellen. Sie bilden sozusagen ein feinabgestimmtes Netzwerk, das zu einem insgesamt tolerogenen Charakter der Zellen der Mundschleimhaut führt.

Langerhans-Zellen verfügen über eine Vielzahl von Rezeptoren, auch für bakterielle Substanzen, die auf anderen Zellen zu massiven Entzündungsreaktionen führen würden. Werden diese Zellen jedoch in der Mundschleimhaut von Bakterienrezeptoren aktiviert, bleiben sie faszinierenderweise tolerogen.

Unsere nächste Frage lautete deshalb: Was passiert eigentlich, wenn die Langerhans-Zellen der Mundschleimhaut mit Allergenen konfrontiert werden?

Zeigen die dendritischen Zellen der Mundschleimhaut auch gegenüber Allergenen eine tolerogene Wirkung?

Anhand eines klassischen Allergens, dem Gräserpollenallergen, konnten wir zeigen, dass die Langerhans-Zellen das Allergen aufnehmen und in der Lage sind, im Reagenzglas eine allergieprotektive Immunantwort auszulösen.  Diese dendritischen Zellen erkennen also Allergene, prozessieren sie, d.h. verarbeiten sie und induzieren dann eine tolerogene Immunantwort.

Klinisch nachweisbar ist dieser Prozess bei Gräserpollenallergikern. Wenn man bei diesen Patienten eine sublinguale Immuntherapie auf Gräserpollen durchführt, verbessern sich die Symptome und die Therapie wirkt. Unsere Daten untermauern die zugrundeliegenden Wirkmechanismen der sublingualen Immuntherapie. Bei der subkutanen Immuntherapie sind die Wirkmechanismen noch nicht in diesem Maße erforscht, obwohl diese Therapie schon viel länger angewendet wird.


Zur Immuntherapie: Häufig wird die subkutane Immuntherapie im Vergleich zur sublingualen Immuntherapie als wirkungsvoller beschrieben. Nach den Erkenntnissen Ihrer Forschung müsste dies doch eigentlich umgekehrt sein…

Die Frage, ob die subkutane oder die sublinguale Therapie wirksamer ist, lässt sich nur durch eine Head-to-head-Studie klären. Nur mit einer solchen Studie kann man verlässlich die Wirkung von Allergietablette und Allergiespritze vergleichen. Die Studie müsste doppelblind plazebo-kontrolliert und Double Dummy durchgeführt werden. Double Dummy heißt, dass der Patient sowohl eine Tablette als auch eine Spritze erhält, es enthält jedoch nur eine Darreichungsform den Wirkstoff, die andere enthält nur das Plazebo. Aktuell sind solche Studien angedacht.

Zurück zu den dendritischen Zellen: Wenn diese in der Mundschleimhaut z.B. bei Gräserpollen eine tolerogene Immunantwort auslösen, wie erklären sich dann die im Mund stattfindenden allergischen Symptome bei Kreuzallergien?

Bei einer Kreuzallergie liegen andere Mechanismen zu Grunde. Der klassische Fall ist der Birkenallergiker, der auch auf die sehr ähnlichen Proteinstrukturen des Apfels reagiert und dann beim Verzehr allergische Symptome, wie z.B. ein Kribbeln im Mund entwickelt. Verantwortlich für diese Symptome sind jedoch nicht die Langerhans-Zellen, sondern die aktivierten Mastzellen.

Bei einer allergischen Reaktion ist die Mastzelle maßgeblich beteiligt. Darüber hinaus könnten die Mastzellen jedoch noch andere immunprotektive Funktionen haben. Man konnte feststellen, dass es eine Kommunikation zwischen den Mastzellen und den Langerhans-Zellen gibt, die zur Aktivierung der Langerhans-Zellen führt. Es wäre hochinteressant zu untersuchen, wie die Langerhans-Zellen der Mundschleimhaut reagieren, wenn die Mastzellen aktiviert werden. Die Frage, die mich dabei interessiert ist: Reagieren die Langerhans-Zellen  auf die aktivierten Mastzellen allergieprotektiv oder allergiefördernd?

Wie geht es weiter mit Ihrer Forschung an dendritischen Zellen?

Der nächste Schritt unserer Forschung ist herauszufinden, wie das Zusammenspiel der Zellen in der Mundschleimhaut genau funktioniert und wie dieses feinabgestimmte Netzwerk seinen tolerogenen Charakter entwickelt.

Wir wissen, dass die Langerhans-Zellen eine Vielzahl von Signalen aus dem Umfeld auffangen können und dann entscheiden, welche Reaktion zu folgen hat. Dabei scheint die Kommunikation mit den umliegenden Zellen im Gewebe der Mundschleimhaut von entscheidender Bedeutung zu sein. Wie diese Kommunikation genau funktioniert, wollen wir in der Zukunft untersuchen.

Ziel unserer Forschungen ist es, herauszufinden, durch welche Mechanismen man die Langerhans-Zellen so unterstützen kann, dass die allergieprotektive Immunantwort verstärkt wird. Dabei stellt sich die Frage, welche Adjuvanzien, d.h. welche wirkungsverstärkenden Hilfsstoffe, sich hierzu einsetzen lassen. Letztendlich geht es darum, diese Erkenntnisse therapeutisch zu nutzen.

Herr Privatdozent Allam, herzlichen Dank für dieses Gespräch!

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