MAstzellen Allergien

Priv. Doz. Mag. Dr. Stefan Wöhrl, FAAAAI, Facharzt für Haut- und Geschlechtskrankheiten am FAZ Floridsdorfer Allergiezentrum GmbH in Wien

Mastzellen - welche Rolle spielen sie bei Allergien?

Im Zusammenhang mit einer  Immunreaktion bei Allergien fällt häufig das Stichwort "Mastzelle". Mastzellen gehören zu den Immunzellen. Sie sind im Körper dafür da, potenzielle "Feinde" in Form von Viren, Bakterien etc. zu erkennen und die Immunabwehr in "Abwehrstellung" zu bringen. Bei Allergikern reagiert das Immunsystem – und damit auch die Mastzellen - jedoch auf völlig harmlose Substanzen. Über die Rolle der Mastzellen bei Allergien sprach MeinAllergiePortal mit Priv. Doz. Mag. Dr. Stefan Wöhrl, FAAAAI, Facharzt für Haut- und Geschlechtskrankheiten am FAZ Floridsdorfer Allergiezentrum GmbH in Wien.

Herr Privatdozent Wöhrl, die Mastzellen gehören zu den Immunzellen – welche Aufgaben haben sie und wie unterscheiden sich diese Aufgaben von den Aufgaben anderer Immunzellen?

Die Mastzellen gehören zum angeborenen Teil des Immunsystem (innate immunity). Zu den physiologischen Aufgaben der Mastzellen zählt die unmittelbare Infektabwehr an den Grenzflächen des Körpers zu seiner Umwelt.
Ein Beispiel macht die Funktion der Mastzellen deutlich: Man hat beobachtet, dass Mäuse, deren „Mastzellen-Gen“ künstlich entfernt wurde, in einer keimfreien Laborumgebung, also in einer sehr unnatürlichen Situation, sehr gut leben können. Werden diese Mäuse jedoch mit den Parasiten Leishmanien infiziert, sterben sie. Das macht deutlich, dass ein Leben ohne Mastzellen zwar möglich ist, dass die Mastzellen aber zur Bekämpfung bestimmter Infektionen benötigt werden.

Wahrscheinlich sind Mastzellen auch an der Wundheilung beteiligt. Schneidet man sich z.B. in den Finger, werden die Mastzellen sehr schnell aktiviert und schütten zahlreiche Botenstoffe, darunter auch Zytokine aus. Damit bewirken sie, dass andere Immunzellen, wie die Granulozyten, die dann die eigentliche Infektabwehr übernehmen, rasch an den Ort des Geschehens einwandern. Darüber hinaus sind Mastzellen professionelle antigenpräsentierende Zellen, d.h. Mastzellen können Immunantworten verstärken.

Zusammenfassend kann man sagen: Wir brauchen Mastzellen einerseits zu Beginn der Abwehr von Infekten und bei der Wundheilung. Die Mastzellen spielen aber andererseits insbesondere bei Allergien vom Typ 1, bzw. vom Soforttyp, eine maßgebliche Rolle. Zu den Soforttyp Allergien gehören z.B. die Pollenallergie, das Pollenasthma oder die Anaphylaxie.

Mastzellen kommen in den Oberflächenorganen vor. Welche Organe, außer der Haut, fallen in diese Kategorie und wo sonst findet man Mastzellen?

Entsprechend ihrer Funktion kommen Mastzellen an den Oberflächen des Körpers besonders häufig vor, d.h. an allen Grenzflächen, an denen es zur Kommunikation mit der Außenwelt kommt. Dazu gehört die Haut, aber auch alle Periorifizien, d.h. alle Einmündungen in Hohlorgane wie z.B. die Nasenlöcher, die Augen, die Ohren, im Genitalbereich und im Analbereich. Auch die Lunge und der Darm bzw. der gesamte Gastrointestinalbereich gehören zu den großen Grenzflächen des Körpers und auch hier findet man besonders viele Mastzellen.


Unterscheiden sich Mastzellen, je nachdem in welchem Oberflächenorgan sie vorkommen?

Die Mastzellen unterscheiden sich durchaus entsprechend des Gewebes, in das sie aus dem Knochenmark einwandern. Schon im histologischen Schnitt - das ist ein sehr dünner Gewebeschnitt -  sind deutliche Unterschiede erkennbar. So unterscheidet sich eine Lungenmastzelle deutlich von einer Mastzelle, die sich unter der Zunge oder auf der Haut befindet. Jede Mastzelle hat entsprechend ihres Vorkommens unterschiedliche Rezeptoren und damit auch unterschiedliche Aufgaben.

Welche Prozesse spielen sich normalerweise innerhalb einer Mastzelle ab und wie sehen diese Prozesse aus, wenn eine Allergie besteht?

Prinzipiell ist es wichtig zu wissen, dass es der Mastzelle selbst nicht "bewusst" ist, warum sie aktiviert wird - eine Mastzelle reagiert lediglich auf bestimmte aktivierende Trigger.

Der bekannteste Weg der Mastzellenaktivierung ist die "schnelle" Aktivierung, wie dies z.B. bei einer Allergie gegen Pollen, Pollenasthma, Anaphylaxie etc. der Fall ist. Es gibt daneben aber auch andere Aktivierungsmöglichkeiten für eine Mastzelle.

Der IgE abhängige Prozess sieht wie folgt aus: Grundsätzlich ist eine Mastzelle schon vor ihrer Aktivierung in der Ruhephase immer bestrebt, freie IgE-Moleküle an sich zu binden. Die Mastzelle ist mit einem IgE-Molekül bestückt, das sie quasi wie eine Hand festhält und nach oben ausstreckt. IgE-Moleküle sind Antikörper, die die Form eines Y haben. Der untere Teil des Y ist der sogenannten Fc Epsilon Teil. Diesen erkennt der an der Oberfäche der Mastzelle liegende Fc Epsilon Rezeptor und hält das IgE-Molekül damit wie eine Hand fest. Die beiden oberen "Finger" des Antikörpers, werden als Fab-Fragment des Antikörpers bezeichnet. Diese stellen die Antigen-bindenden Fragmente eines jeden Antikörpers, so auch die des IgE-Moleküls dar. Die Bindung von Allergen an diesen Antikörperteil, führt letztendlich unglaublich schnell zur explosionsartigen Aktivierung der allergischen Reaktion.

Die Bindung des IgE-Moleküls an den Fc Epsilon Rezeptor ist unglaublich fest – eine der festesten biochemischen Bindungen die wir kennen. Eine Mastzelle ist immer bestrebt an ihren Fc Epsilon Rezeptor ein IgE zu binden, saugt jedes IgE-Molekül, das durch eine anderswo im Körper gelegenenen Antikörper-produzierenden B-Zelle hergestellt wurde, auf und wartet wie der Jäger auf dem Hochstand mit geladener Flinte auf ein vorbeiziehendes Allergen.

Was macht ein Allergen zu einem Allergen und wie können Allergene Mastzellen aktivieren?

Die Zielstruktur an einem Eiweißmolekül, die ein Antikörper erkennen kann, nennt man ein Epitop. Ein Allergen mit nur einem Epitop, wird zwar von einem IgE Antikörper erkannt, dies führt aber noch nicht zur Aktivierung einer Mastzelle. Ein typisches Beispiel dafür ist das Antibiotikum Penicillin. Damit Allergene, wie Eiweißmoleküle in einem Pollenkorn oder Bienengift eine Mastzelle aktivieren können, müssen sie die Fähigkeit zur Kreuzvernetzung haben. Das bedeutet, ein Allergen muss an seiner Oberfläche mindestens zwei Epitope in unmittelbarer räumlicher Nähe haben. An diesen können nun zwei von einer Mastzelle an ihrer Oberfäche eingefangene IgE-Moleküle andocken. Nun kommt es zu einem Vorgang, den man Kreuzvernetzung nennt und damit zur eigentlichen allergischen Reaktion in der Mastzelle. Die Kreuzvernetzung der IgE Moleküle am Allergen zieht zwei Fc Epsilon Rezeptoren auf der Oberfläche der Mastzelle in unmittelbare Nähe zueinander und diese lösen dadurch auf der Innenseite der Zelloberfläche einen sogenannten "Second Messenger" Mechanismus aus.


Was genau spielt sich beim "Second Messenger Mechanismus" ab?

Beim Second Messenger Mechanismus wird in der Mastzelle Kalzium ausgeschüttet, wobei das Kalzium als "Second Messenger Signal" agiert. Das Second Messenger Signal führt zur Fusion der präformierten, d.h. der bereits vorgeformten, mit Tryptase und Histamin gefüllten Partikel, den Granula, die sich in der Mastzelle befinden. Konkret heißt das, diese Partikel fusionieren quasi von innen mit der Zelloberfläche der Mastzelle und werden so freigesetzt. Dieser Prozess geht sehr schnell von statten – er spielt sich innerhalb von 20 Sekunden ab. Wenn im Zusammenhang mit Allergien von der Messung des Tryptasewertes oder des Histaminwertes die Rede ist, dann sind es die gerade beschriebenen Vorgänge, die die Höhe dieser Messwerte bestimmen.

Was passiert nach dieser ersten Phase der Aktivierung?

Nach der unmittelbaren Ausschüttung von Histamin und Tryptase aus den schon vorbereiteten Granula, liegt die Mastzelle nun nicht wie der Boxer erschöpft in der Ecke des Boxrings, sondern bereitet sich auf die zweite Runde vor. Diese Aktivierung ist weniger schnell. Sie ist die Ursache der etwas weniger bekannten "verzögerte Typ 1 Allergie", ist aber ebenfalls IgE-vermittelt. Die Mastzelle beginnt nun mit Hilfe ihres Proteinsystems, neue Mediatoren zu produzieren, vor allem Leukotriene und Prostaglandine. Diese Mediatoren sind für eine Spätreaktion verantwortlich. Ein klinischer Effekt, d.h. allergische Symptome, tritt bei dieser Form der Mastzellenaktivierung erst drei bis vier Stunden nach Allergenkontakt auf, weil die Mastzelle in diesem Fall mehr Zeit zur Produktion der Mediatoren benötigt.  

Ein Beispiel: Ein Katzenallergiker wird in der Wohnung eines Katzenbesitzers mit dem Allergen der Katze konfrontiert und reagiert sofort mit einer Rhinoconjunctivitis, d.h. mit einer laufenden Nase und brennenden Augen. Der Katzenallergiker verlässt darauf die Wohnung und geht nach Hause und die Symptome verbessern sich zunächst, aber nach vier Stunden bekommt er einen Asthmaanfall – dies wäre dann eine verzögerte Typ 1 Allergie.  

Auch als Reaktion auf Stechmücken kann es zusätzlich zu den Quaddeln, die in der Regel sofort auftreten, zu solchen Spätreaktionen kommen. Bei ca. 50 Prozent der Bevölkerung kommt es, ausgelöst durch die Spätmediatoren der Mastzellen, zu Spätreaktionen in Form von starken Schwellungen an der Einstichstelle. Man spricht hier, wie gesagt, von einer "Verzögerten Typ 1 Allergie", die auch bei dem, allerdings sehr seltenen, Phänomen der verzögerten Anaphylaxie eine Rolle spielt. Dabei kann es vorkommen, dass ein Patient drei bis vier Stunden nach der erfolgreichen Behandlung eines Anaphylaktischen Schocks, erneut in einen Schockzustand gerät. Das bedeutet: Auch bei einer Typ 1 Allergie muss sich das allergische Geschehen nicht innerhalb kurzer Zeit nach dem Allergenkontakt einstellen, sondern es kann auch Stunden danach auftreten.

Auch bei der Insektengiftallergie unterscheidet man zwei Reaktionsmuster, die beide IgE-vermittelt sind. Es gibt Patienten, die auf einen Bienen- oder Wespenstich eine Soforttyp-Reaktion entwickeln, wie z.B. den Anaphylaktischen Schock. Zum anderen gibt es Patienten, die zeitversetzt großflächige Lokalreaktionen entwickeln, d.h. Spätreaktionen, die aber klinisch weitaus weniger dramatisch sind, und die keinen Anaphylaktischen Schock entwickeln.

Die unterschiedlichen Mastzellen-Prozesse, die diesen allergischen Reaktionen zu Grunde liegen, führen zu Unterschieden in der Therapie. Bei Patienten, die eine Schocksymptomatik zeigen, würde man unbedingt eine spezifische, subkutane Immuntherapie (Allergieimpfung) und einen Adrenalin-Autoinjektor verordnen, damit der Patient für den Notfall gerüstet ist – ebenso Kortison und ein Antihistaminikum. Bei Patienten mit verzögerten großflächigen Lokalreaktionen würde man weder Adrenalin verordnen noch eine Immuntherapie, sondern eher lokal wirksame Therapien.

Übrigens gibt es neben den Mastzellen auch ähnliche Zellen, sogenannte Basophilen Granulozyten. Diese sind allerdings deutlich seltener und kommen im Blut vor. Wie die Mastzelle, verfügen sie über hoch affine Fc Epsilon Rezeptoren. Ihre klinische Bedeutung bei der Entstehung des Schocks ist noch weniger klar. Sie sind aber bedeutend für die Forschung, weil sie im Gegensatz zu Mastzellen relativ leicht durch Blutabnahme von Allergikern zu gewinnen sind.


Welche Möglichkeiten hat die Medizin, bei Allergien die Aktivitäten der Mastzellen zu kontrollieren?

Von den vielen Substanzen, die eine Mastzelle bei ihrer Aktivierung ausschüttet, ist Histamin nicht nur die prominenteste sondern auch die biologisch stärkste. Der Grund dafür ist, dass der Körper Histamin als normalen Botenstoff einsetzt, z.B. regelt Histamin im Zentralnervensystem den Wach-Schlafrhythmus und ist für das Aufwachen verantwortlich. Deshalb besitzen viele Organsysteme Histaminrezeptoren. Dazu gehören Nervensystem und Gehirn, Lunge, Gefäßsystem und Herz, Magen-Darm Trakt und Niere. Deshalb besitzt der Körper zwei starke Enzymsysteme, Diaminoxydase im Darm und die N-Methyltransferase, die im Normalfall für einen sehr schnellen und effizienten Abbau des Histamins sorgen. Bei einer massiven Mastzellaktivierung sind diese Enzymsysteme aber überfordert.

Das erste Ziel in der Allergie Therapie ist deshalb die Blockade der Histaminwirkung durch Antihistaminika, d.h. Histaminblocker. Für optimale Wirksamkeit, sollte das Antihistaminikum bereits im Körper sein, bevor die allergische Reaktion beginnt. Bei einer Pollenallergie empfehlen wir den Patienten deshalb, mit der Einnahme des Antihistaminikums bereits zu Beginn der Pollenflugsaison zu beginnen und das Medikament bis zum Zeitpunkt nach dem Ende der Saison einzunehmen.  

Bei der chronischen Urtikaria, einer weiteren mastzellenverursachten Erkrankung, wissen wir, dass ein Großteil der Urtikariafälle dadurch zu Stande kommt, dass eine fehlgeleitete Immunantwort zu einer gegen sich selbst gerichteten "Auto" Immunantwort gegen das IgE-Molekül oder gegen den Fc Epsilon Rezeptor führt. Dieser Antikörper bewirkt, dass die Mastzellen aktiviert werden und dies wiederum führt zu den für die Urtikaria typischen Quaddeln. Oft ist hier keine Allergie feststellbar. Auch bei der Urtikaria ist ein Antihistaminikum eine sehr gute Therapie.

Eine weitere Erkrankung, bei der die Aktivierung der Mastzellen eine Rolle spielt, ist die Mastozytose, bei der die Patienten eine erhöhte Anzahl von Mastzellen aufweisen – die Mastzelle agiert hier quasi als Tumor. Allerdings ist der Mastzellentumor ein sehr gutartiger Tumor, denn zu Todesfällen kommt es selten, die Patienten können aber unter schwerwiegenden Symptomen leiden.  

Das Krankheitsbild der Mastozytose lässt sich am besten folgendermaßen veranschaulichen: Man stelle sich ein einzelnes Kind in einem Klassenzimmer vor – alleine ist dieses Kind ganz still. Bei fünf Kindern wird in diesem Klassenzimmer schon ein gewisses Grundgeräusch wahrnehmbar sein. Diese Situation entspricht dem Zustand der Mastzellen eines gesunden Menschen, denn auch die Mastzellen verfügen immer über eine gewisse Grundaktivität. Normalerweise reichen die Enzymsysteme des Menschen, wie bereits erwähnt, aber aus, um das durch diese Grundaktivität ausgeschüttete Histamin wieder abzubauen.

Geht man nun auf einen Schulhof, auf dem sich 500 Kinder befinden, wird der Geräuschpegel dort immer sehr hoch sein, selbst wenn einzelne Kinder ganz still sind. Diese Situation entspricht der eines Menschen mit Mastozytose, denn die zu vielen Mastzellen produzieren immer Histamin und überlasten so die Enzymsysteme dauernd. Die Folge können Schockzustände sein, die sich sehr plötzlich und ohne erkennbaren Anlass entwickeln. Auch bei der Mastozytose sind Antihistaminika eine sehr gute Therapie.

Gibt es weitere Therapien zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Mastzellen verursacht werden?

Eine weitere Therapiemöglichkeit ist die Behandlung mit Kortison – auch mit Kortison kann man Mastzellen ruhigstellen. Allerdings wirkt Kortison sehr langsam und ist aufgrund des Nebenwirkungsprofils auch keine Lösung für eine Langzeittherapie. Kortison setzt man eher dann ein, wenn ein Anaphylaktischer Schock aufgetreten ist und man das Risiko eines zweiten Schocks als Spätreaktion minimieren will.

Eine weitere Therapiemöglichkeit ist in bestimmten Fällen der Einsatz von sogenannten Mastzellenstabilisatoren, die wegen ihrer unbefriedigenden Wirksamkeit allerdings heutzutage nur noch bei Augentropfen und z.T. im Gastrointestinalbereich eingesetzt werden. Im Gastrointestinalbereich werden Mastzellenstabilisatoren z.B. zur Behandlung der enteralen Mastozytose eingesetzt, einer Form der Mastozytose, bei der die Mastzellen gehäuft in der Darmschleimhaut vorkommen und chronische Durchfälle auslösen.  

Bei Erkrankungen, wie z.B. Asthma, die vor allem auf die "späten" Mediatoren, zurückzuführen sind, kommen Leukotrienantagonisten zum Einsatz.

Der aktuellste Therapieansatz setzt direkt am IgE-Molekül an. Es hat sich gezeigt, dass der Wirkstoff Omalizumab, der ursprünglich für Asthma zugelassen wurde, auch bei chronischer Urtikaria eine sehr gute therapeutische Wirkung hat. Man kann Omalizumab als eine der größten Innovationen der letzten Jahre in der Allergologie bezeichnen. Omalizumab hilft besonders den Patienten, bei denen Antihistaminika auch in höherer Tagesdosis keine ausreichende Wirkung zeigen.

Welche Fragen sind in Bezug auf die Mastzelle noch unbeantwortet? Was tut sich in der Forschung?

In der Forschung ist die Mastzelle noch immer ein Enigma, d.h. ein Rätsel. Die Mastzelle ist nicht lebenswichtig, denn "mastzellenlose" Versuchstiere können überleben, solange sie nicht mit bestimmten Keimen konfrontiert werden. Die Forschung an der Mastzelle ist jedoch sehr schwer zu untersuchen, denn Tiermodelle sind nicht immer übertragbar. Man behilft sich deshalb in der Forschung häufig mit Basophilen Granulozyten, die den Mastzellen zumindest ähneln. Basophile Granulozyten werden deshalb als sogenannte Surrogatmarker oder Biomarker für die Mastzelle herangezogen und man kann daraus interessante Schlüsse in Bezug auf funktionelle Fragestellungen zur Mastzelle ziehen.

Ebenfalls eine Erkenntnis der jüngeren Vergangenheit ist die Betrachtung des Tryptasewertes im Zusammenhang mit der Diagnose von Mastzellentumoren. Früher hat man bei Patienten, bei denen eine Mastozytose nicht eindeutig nachweisbar war, häufig psychiatrische Ursachen unterstellt. Mittlerweile hat man festgestellt, dass mit bestimmten Symptomen dieser Patienten in der Akutphase erhöhte Tryptasewerte einhergehen. Daraus konnte man ein neues Krankheitsbild ableiten, das Mastzellenaktivierungssyndrom (MCAS) das mit Antihistaminika behandelt werden kann. Dies ist ein gutes Beispiel für eine schnelle Überführung von Forschungsergebnissen in die klinische Praxis.


Herr Privatdozent Wöhrl, herzlichen Dank für dieses Gespräch!

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