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Viren SARS-CoV-2 Immunsystem

Prof. Thomas A. Kufer zum Thema: wie wirken Viren wie SARS-CoV-2 auf das Immunsystem?

Wie wirken Viren wie SARS-CoV-2 auf das Immunsystem?

Viren gehören zu den frühesten organischen Strukturen überhaupt. Es gibt Millionen von unterschiedlichen Viren und sie sind auch heute noch allgegenwärtig. Das bedeutet, unser Immunsystem ist es gewöhnt, mit Viren umzugehen. Aber: Was genau passiert im Körper – wie wirkt SARS-CoV-2 auf das Immunsystem? Darüber sprach MeinAllergiePortal mit Prof. Thomas A. Kufer, Leiter der Fachgruppe Immunologie am Institut für Ernährungsmedizin der Universität Hohenheim.

Autor: Sabine Jossé M. A.

Interviewpartner: Prof. Thomas A. Kufer

Herr Prof. Kufer, zunächst die Frage: Weiß man, welche „Funktion“ Viren haben?

Eine gute Frage, die in etwa der Frage nach dem Sinn des Lebens entspricht. Können Sie mir sagen, welche Funktion wir Menschen haben?

Lassen Sie mich daher etwas zur Biologie der Viren ausholen:

Viren sind keine Lebewesen im strengen Sinne, da sie keinen Stoffwechsel haben. Sie sind, salopp ausgedrückt, „Erbinformation in einer funktionellen Verpackung“. Die „Verpackung“ ist hierbei von den viralen Genen kodiert und bestimmt, in welche Wirtszellen die Viren eindringen können. In der Wirtszelle benutzen die Viren dann die zelluläre Maschinerie, um ihre Proteine und Erbsubstanz in großen Mengen zu reproduzieren.

Einige Viren können ihr Erbgut auch in das Genom der Zelle – auch in die Zellen des Menschen – einbauen. Man nennt diese Viren „endogene Retroviren“. In der Tat besteht unser Genom zu ca. 8 Prozent aus viralen Informationen. Und: Wir lernen gerade, dass diese Erbinformationen für die Regulation unserer Genexpression, vor allem auch von Genen der Immunantwort, eine ganz entscheidende Rolle spielen, wie eine Arbeit von Cedrid Feschotte, Utah School of Medicine, 1) zeigen konnte. Dies könnte man in Bezug auf Ihre Frage zumindest indirekt als „Funktion“ von Viren bezeichnen. 

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Was passiert, wenn das Immunsystem mit einem Virus konfrontiert wird?

Hier unterscheiden wir prinzipiell eine schnelle, die sogenannte „angeborene Immunantwort“, von der später einsetzenden spezifischen Antwort, der „adaptiven Immunantwort“. Erstere wird von nahezu allen Körperzellen vermittelt, letztere benötigt spezifische Zellen der Immunabwehr. Die Reaktionen beider Immunantworten sind vielfältig und komplex.

Wie sieht die angeborene Immunantwort aus?

Kurz dargestellt erkennt unser Immunsystem Fremdstoffe. Bei Viren sind dies Oberflächenstrukturen, vor allem jedoch deren Erbsubstanz. Um diese Strukturen zu erkennen, verfügen wir über eine Reihe von Proteinen, sogenannte Mustererkennungsrezeptoren. Diese Mustererkennungsrezeptoren erkennen nach dem Eindringen des Virus in die Zelle dessen virale Erbsubstanz und lösen die angeborene Immunantwort aus.

Nun zur adaptiven Immunantwort….

Hier werden virale Bestandteile von infizierten Zellen auch an die T-Zellen des adaptiven Immunsystems präsentiert. Dies führt zur Bildung von spezifischen Killerzellen, welche die mit Viren befallenen Zellen abtöten können. Zudem kommt es zur Bildung von Antikörpern durch B-Zellen. Diese können dann die Viren vor Eintritt in die Zelle beseitigen bzw. deren Eintritt blockieren.

Interessant ist hierbei: Viele Viren können die adaptive Immunantwort auch verhindern. Aber auch hierfür haben wir Zellen, welche dies dann erkennen können und die infizierte Zelle abtöten. Diese Zellen sind die sogenannten natürlichen Killerzellen.

Und: Während das Abtöten virusinfizierter Zellen eine wichtige Rolle spielt, so entstehen bei der Erkennung von Viren durch die Rezeptoren der angeborenen Immunantwort Botenstoffe – vor allem Interferone. Die Interferone schützen Nachbarzellen vor Infektionen mit dem Virus und locken Immunzellen an bzw. aktivieren sie. Diese Erstantwort des Immunsystems ist sehr wichtig, um die Verbreitung der Viren einzudämmen, bevor das adaptive Immunsystem aktiv werden kann. Es dauert einige Tage, bis es zu einer adaptiven Immunantwort kommt.

Auch die Immunreaktion auf SARS-CoV-2 basiert auf diesen Mechanismen.

Ein Virus braucht einen Wirtsorganismus – was läuft schief, wenn Viren tödlich sind?

So komisch das klingen mag, aber dies ist auch aus Sicht des Virus fatal! Das Ziel der Viren ist es, sich zu replizieren und ihren Fortbestand zu sichern. Hierzu sollte der Wirt im Idealfall nicht sterben, sondern sogar möglichst lange fit und gesund bleiben. Um dies zu erreichen, haben sich die Viren im Verlauf der Evolution an ihren Wirt angepasst. Sie haben gelernt, dessen Immunreaktionen so zu modulieren, dass diese – im Idealfall nur moderat – eine überschießende Vermehrung unterbinden. Man spricht hier von Anpassung und dafür gibt es viele Beispiele.

Was wäre ein Beispiel für eine solche Modulation der Immunreaktion durch Viren?

Denken Sie zum Beispiel an das Herpes simplex Virus, welches lebenslang im Körper sein kann, aber eher selten zu schweren Komplikationen führt. Hier greifen zwei Mechanismen: Es kommt zum einem zum Ausschalten des Virus durch das Immunsystem und zum anderen zu Toleranz, sprich dem Ausbleiben von Schädigungen im Körper.

Problematisch kann es werden, wenn Viren von ihren Wirten auf Fremdwirte übertragen werden und sich dort vermehren können. Oft kommt es dann zu überschießenden Immunreaktionen, die zur Erkrankung beitragen, oder diese sogar ursächlich bedingen. Dies sehen wir auch bei COVID-19. Es ist also nicht nur das Virus, das die Symptome auslöst, sondern auch unser Immunsystem, das quasi Kollateralschäden im Körper auslöst, welche unter Umständen auch fatal enden können.

Warum dies nicht alle Infizierten betrifft, ist nun die Frage. Jeder Mensch reagiert unterschiedlich. Oft beruht dies auf kleinen Veränderungen im Erbgut, sogenannten Polymorphismen.

Der „neue Wirtsorganismus“ ist also Teil des Problems, auch bei SARS-CoV-2…

Wie gesagt, problematisch wird es immer dann, wenn es zu einem Wirtswechsel kommt oder das Virus sich verändert, sprich mutiert. Dann ist zwar der neue Wirt dem bisherigen offensichtlich ähnlich genug, um eine Vermehrung des Virus zu ermöglichen. Wenn dann aber die modulierenden Mechanismen nicht auf den neuen Wirt angepasst sind, kann es zu einer sehr starken, überschießenden Immunreaktion kommen, die zur Erkrankung des „Wirtes“ beiträgt.

Bei der durch SARS-CoV-2 verursachten Erkrankung COVID-19 ist das ähnlich. Der schwere Verlauf der Erkrankung ist eine Schädigung, die vor allem durch körpereigene Botenstoffe des Immunsystems ausgelöst wird. Man kann davon ausgehen, dass dies dadurch verursacht wird, dass das Virus noch nicht gut an den menschlichen Wirt angepasst ist – das ist ein evolutiver Prozess.

Die Frage bei COVID-19 lautet: Welche Mechanismen bedingen die schweren Verläufe? Oft sind, wie gesagt, Polymorphismen die Ursache.

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Welchen „natürlichen“ Verlauf nehmen Virusepidemien normalerweise?

Epidemiologisch wird ein rascher Tod des Wirtes in der Regel zu einem eher begrenzten Ausbruch führen. Je länger ein Individuum als Überträger fungiert und in der Gesellschaft aktiv ist, desto mehr Infektionen sind zu erwarten. Eine gerade in Nature publizierte Studie von Crisanti und Kollegen zu dem SARS-CoV-2 Ausbruch im Italienischen Vo‘ 2) zeigt, dass vermutlich mehr als 40 Prozent der COVID-19-Infektionen asymptomatisch verlaufen. Dies ist wahrscheinlich ein Grund dafür, warum die Verbreitung dieses Virus so erfolgreich ist.

Sie hatten im Zusammenhang mit Viren von einer „überschießenden“ Reaktion des Immunsystems gesprochen. Gibt es hier Parallelen zu allergischen Reaktionen?

Bei den Viren handelt es sich um andere Wirkstoffe. Wir wissen, dass bei COVID-19 vor allem die proinflammatorischen Zytokine eine ganz entscheidende Rolle spielen. Wahrscheinlich beruht dies auf einer gestörten Regulation der Interferonantwort. Das Virus scheint die Interferonantwort zu Beginn der Erkrankung hinauszuzögern, so entstehen mehr proinflammatorische Zytokine und es kommt zu einem „Zytokinsturm“. Zytokine werden auch bei einer systemischen bakteriellen Blutvergiftung erhöht freigesetzt, insbesondere dann, wenn es zu einem fatalen Verlauf kommt. Die überschießende Immunreaktion einer Allergie vom Typ I hingegen wird von anderen Stoffgruppen ausgelöst, zum Beispiel Histamin und Prostaglandine. Zytokine sind zum Teil auch hier involviert, jedoch andere als bei der viralen Antwort und auch in einer anderen Zusammensetzung.

Wo ergeben sich Optionen, in die Immunreaktion auf Viren steuernd einzugreifen?

Erstes Ziel wäre – und dies gilt für alle Infektionskrankheiten – eine präventive Immunität zu erzeugen. Hierzu ist die Entwicklung eines Impfstoffes notwendig.

Nach der Infektion kann die Gabe neutralisierender Antikörper erfolgreich sein, auch hierzu gibt es mehrere laufende Studien.

Wichtig ist jedoch auch die Modulation der angeborenen Immunantwort, vor allem in der akuten ersten Phase der Infektion und bei schweren Verläufen. Hier wird es nun aber komplex: Man könnte vermuten, dass eine Aktivierung des Immunsystems zwangsläufig positive Auswirkungen hat. Dies ist jedoch wie bereits erwähnt, nicht so, denn auch dieser Mechanismus kann entscheidend zur Schädigung des Erkrankten beitragen. Die Behandlung mit den gerade diskutierten Interferonen ist nur bei gewissen viralen Erkrankungen wie z. B. Hepatitis C zielführend. Zu SAR- CoV-2 ist die Studienlage zurzeit jedoch noch unklar. Es zeichnet sich aber ab, dass die Gabe von Interferonen zu einem frühen Zeitpunkt der Infektion wahrscheinlich einen positiven Effekt hat, während sich die Gabe von Interferonen zu einem späteren Infektionszeitpunkt wohl eher negativ auswirkt.

Die verfügbaren Daten zeigen relativ klar, dass eine überschießende Produktion von inflammatorischen Zytokinen für die Schwere der COVID-19-Symptome ursächlich ist. Hier scheint eine gestörte Produktion der Interferone in der Anfangsstufe der Erkrankung mit ursächlich zu sein. Die Beeinflussung der Interferonantwort und die aktive Blockade der Funktion der inflammatorischen Zytokine sind hier vielversprechende therapeutische Ansätze, welche derzeit auch untersucht werden.

Herr Prof. Kufer, herzlichen Dank für dieses Gespräch!

Quellen:

1) Edward B Chuong, Nels C Elde, Cédric Feschotte, Regulatory Evolution of Innate Immunity Through Co-Option of Endogenous Retroviruses, Science 2016 Mar 4;351(6277):1083-7. doi: 10.1126/science.aad5497, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26941318/

2) Enrico Lavezzo et. al., Suppression of a SARS-CoV-2 Outbreak in the Italian Municipality of Vo', Nature 2020, Jun 30, doi: 10.1038/s41586-020-2488-1, https://www.nature.com/articles/s41586-020-2488-1

 

Wichtiger Hinweis

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