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Adjuvantien  spezifische Immuntherapie SIT

Prof. Carsten Schmidt-Weber zu Adjuvantien und ihrer Rolle bei der spezifischen Immuntherapie!

Adjuvantien: Ihre Rolle bei der spezifischen Immuntherapie

Ob bei der Impfung gegen Infektionskrankheiten oder bei der Allergieimpfung mit der Spritze, die „Adjuvantien“ genannten Hilfsstoffe sind unverzichtbar. Aber: Wozu braucht man sie genau bei der spezifischen Immuntherapie (SIT)? MeinAllergiePortal sprach mit Prof. Dr. Carsten Schmidt-Weber, Direktor des Instituts für Allergieforschung und Leiter des Zentrums Allergie und Umwelt der Technischen Universität München (TUM) und des Helmholtz Zentrums München (ZAUM) über Adjuvantien und ihre Rolle bei der spezifischen Immuntherapie.

Herr Prof. Schmidt-Weber, was passiert bei einer spezifischen Immuntherapie eigentlich im Körper?

Bei der spezifischen Immuntherapie wird dem Patienten das relevante Allergen verabreicht. Durch die wiederholte Gabe des Allergens, auf welches das Immunsystem des Patienten überreagiert, entsteht eine Toleranz.

Die Mechanismen der Toleranzentwicklung bei der spezifischen Immuntherapie sind noch nicht im Detail verstanden. Wir wissen aber, dass das Allergen von Fresszellen aufgenommen wird, wie bei jeder anderen Immunreaktion auch. Diese Fresszellen zerlegen das Allergen in winzige Fragmente und präsentieren es anderen Immunzellen, den T-Lymphozyten. Diese Zellen verbleiben über einen langen Zeitraum im Körper und bilden dann das sogenannte immunologische Gedächtnis.

Bekannt ist dieser Mechanismus durch die klassischen Virus-Schutzimpfungen, die uns lebenslang vor Viren schützen. Wird das Immunsystem erneut mit dem Virus konfrontiert gegen den es geimpft wurde, können sich die T-Lymphozyten schnell expandieren und die Abwehr des Viruses bewirken .

Ähnliche Mechanismen vermutet man bei der spezifischen Immuntherapie, wobei es sich hier nicht um eine lytische Immunreaktion handelt, sondern um eine toleranzvermittelnde. Das bedeutet, das Immunsystem lernt dadurch das Allergen zu tolerieren, anstatt es mit einer Entzündung zu bekämpfen.

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Welche Rolle spielt dabei das Adjuvans?

Im Zuge der gerade beschriebenen Präsentation erkennt das Immunsystem die Umgebung und beeinflusst dadurch das immunologische Gedächtnis. Diese Umgebung kann entzündlich geprägt sein, oder von Gefahrensignalen herrühren, die bereits seit Jahrmillionen existieren, zum Beispiel von Viren.

Adjuvantien können im Rahmen der Impfung einen „Eindruck“ vermitteln, wie die Immunreaktion aussehen muss, damit, zum Beispiel ein Virus, vom Immunsystem effektiv abgestoßen wird. Man fügt sie dem Therapieallergenextrakt bei, um beim Immunsystem einen gewissen Triggereffekt hervorzurufen, der die Erkennung und das immunologische Gedächtnis des Immunsystems verstärkt.

Zudem helfen die Adjuvantien den Fresszellen dabei, dass Antigen effektiver zu „verdauen“ und den T-Lymphozyten zu präsentieren. Das bedeutet auch, dass durch ein Adjuvans die Allergendosis reduziert werden kann, was wiederum das Ausmaß der Nebenreaktionen reduziert. Typische Nebenwirkungen sind zum Beispiel das Anschwellen des Armes, in den die Allergenspritze verabreicht wurde, sowie systemische Reaktionen.

Zusammenfassend kann man sagen, Adjuvantien erhöhen bei der SIT die Effektivität des Therapieallergens und senken das Nebenwirkungsrisiko.

Die kritische, noch nicht abschließend geklärte Frage bei der SIT ist jedoch, welche Adjuvantien am besten geeignet sind, um die Entstehung einer Allergentoleranz zu unterstützen. Man hat deshalb zunächst einmal die Adjuvantien genutzt, die durch die klassischen Schutzimpfungen, den Virus-Vakzinierungen, bekannt waren. Dabei zeigte sich, dass einige Adjuvantien sehr gut geeignet waren und andere weniger gut, da unerwünschte Nebeneffekte auftraten.

Aktuell scheint es Hinweise zu geben, dass eine höhere Allergendosis die Wirksamkeit der SIT erhöht, wäre das ein Widerspruch?

Im Gegenteil! Um bei der SIT eine gute Wirksamkeit zu erreichen, muss eine bestimmte Anzahl T-Lymphozyten induziert, das heißt „angeschoben“ werden. Die Frage ist dann, wie viele sind ausreichend und möglicherweise ist diese Frage auch nicht generell zu beantworten, weil dies von Patient zu Patient unterschiedlich ist.

Fest steht jedoch: Wenn zu wenige Zellen induziert werden, weil die Allergenmenge im Therapieextrakt zu niedrig dosiert ist, wird die SIT nicht wirksam sein, denn die Allergenmenge ist wahrscheinlich ausschlaggebend für den Therapieerfolg bzw. für die Effektivität und Nachhaltigkeit der Therapie. Das Adjuvans trägt bei der SIT also maßgeblich dazu bei, dass eine möglichst niedrige Dosis bei möglichst hoher Effektivität verabreicht werden kann.

Es ist jedoch sehr schwierig für die pharmazeutische Industrie, den idealen Mittelweg zwischen Adjuvansstärke und Allergenmenge zu finden und als Therapieallergenextrakte auf den Markt zu bringen...


Was macht die Entwicklung effektiver und nachhaltiger Therapieallergenextrakte schwierig?

Die pharmazeutische Industrie muss für jedes Präparat und für jede Dosis eine eigene Studie durchführen um die richtige Balance von Allergendosis und Adjuvansmenge zu finden. Das heißt, es sind zwei Parameter zu berücksichtigen und bei jeder einzelnen Kombinationsmöglichkeit fallen für die klinischen Studien Millionenbeträge an.

Hinzu kommt, dass durch die unterschiedlichen Adjuvantien noch weitere Kombinationsmöglichkeiten hinzukommen, die ebenfalls jeweils zu untersuchen sind.

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Welche Adjuvantien werden für die spezifische Immuntherapie eingesetzt?

Unterschiedliche Hersteller verwenden unterschiedliche Adjuvantien. Zudem wird zurzeit auch viel an neuen Adjuvantien geforscht.

Auch wir am Helmholtz Zentrum München forschen hier intensiv und favorisieren ein Hydrogel-basiertes Adjuvans, das immunneutral ist und ein abbaubares Depot darstellt. Dieses Adjuvans ist jedoch noch nicht auf dem Markt verfügbar.

Auch der Einsatz von Liposomen und Nanopartikeln wird zurzeit untersucht aber auch diese sind noch nicht einsatzbereit.

Bereits seit langem verfügbar ist das Alum, Aluminiumhydroxid-Salz. Alum hat den Vorteil, dass es das Allergen kovalent bindet und außerdem kommt es zur Bildung von Kristallstrukturen, die das Immunsystem aktivieren. Zudem gibt es beim Aluminiumhydroxid ein Depot, über das eine kontinuierliche Immunaktivierung erfolgt, wodurch eine deutlichere Prägung stattfindet. Ein weiterer Vorteil des Alum ist, dass es schon seit sehr langer Zeit bei den Schutzimpfungen eingesetzt wird, so dass man über eine große Erfahrung verfügt. Alum gilt im Hinblick auf Adjuvantien bei Viren-Schutzimpfungen als der Goldstandard.

Allerdings wurde Aluminium von der Neurobiologie als Problem identifiziert. Erkrankungen wie Alzheimer oder Autismus wurden mit Aluminium in Zusammenhang gebracht, wobei die Datenlage hier noch nicht überzeugend ist.

In einer Stellungnahme zu Alum als Adjuvans erklärt das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) zu Recht, dass die Evidenz noch nicht ausreicht, um mit Sicherheit sagen zu können, dass man Aluminiumhydroxid nicht mehr als Adjuvans bei Impfstoffen einsetzen sollte. Da es unzählige gut funktionierende Impfstoffe gibt, bei denen Alum als Hilfsstoff eingesetzt wird, würde dies auch zu großen Problemen führen.

Andererseits hat man bei Patienten mit Alzheimer, Autismus und anderen neurodegenerativen Erkrankungen Aluminiumansammlungen im Gehirn gefunden. Diese Erkrankungen nehmen zu und entwickeln sich über eine sehr langen Zeitraum, oft mehr als 20 Jahre. Es ist ausgesprochen schwierig, hier eine Beweisführung zu erbringen, die einen eindeutigen Zusammenhang zwischen Aluminium und neurodegenerativen Erkrankungen herstellt. Meiner Meinung nach wäre es deshalb angemessen, die Beweisführung umzukehren, und den Nachweis zu erbringen, dass Aluminium keine schädlichen Nebenwirkungen hat. Ich persönlich würde deshalb Aluminium eher meiden. Zwar wird Aluminium auch sehr effizient vom Körper ausgeschieden, aber andererseits gibt es sowohl bei Impfungen als auch bei der SIT Alternativen, auf die man zurückgreifen kann.

Weiß man denn, aus welcher Quelle die Aluminiumansammlungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten oder Menschen mit Autismus stammen?

Meines Wissens nach kann man nicht feststellen, ob die Aluminiumansammlungen im Gehirn von Menschen mit neurodegenerativen Erkrankungen aus Medikamenten stammen oder aus Gegenständen des täglichen Bedarfs, wie Kaffeekapseln, Aluminiumtöpfen, Alufolie Deo etc.. Ebenso ist es noch nicht geklärt, warum sich Aluminium manchmal ansammelt und nicht so effizient wie sonst ausgeschieden wird. Prinzipiell ist Aluminium ein Metall mit molekularen Eigenschaften ähnlich zum Eisen, und wird im Blut offenbar auch durch Ferritin gebunden - einem wichtigen Eisen-Transporter. Eisen braucht der Körper für wichtige Funktione, wie etwa den Sauerstofftransport.


Wie lauten dann Ihre Empfehlungen in Bezug auf Impfungen, die auf dem Adjuvans Alum aufbauen?

Impfungen gegen gefährliche virale Erkrankungen sind unverzichtbar, auch wenn sie den Hilfsstoff Alum enthalten, denn es wäre für ein ungeimpftes Kind ein deutlich größeres Risiko, zum Beispiel an Kinderlähmung, Diphterie oder Keuchhusten zu erkranken. Zudem werden basale Vakzinierungen ja in geringen Dosen und in gewissen zeitlichen Abständen durchgeführt.

Bei der SIT ist die Situation eine andere, denn diese Behandlung wird über drei Jahre hinweg durchgeführt. Die kumulative Menge an Aluminium ist daher bei der SIT höher als bei normalen Impfungen und hier ist es durchaus möglich, auf Therapieallergenextrakte mit einem alternativen Adjuvatien zurückzugreifen. Allerdings ist dies meine persönliche Ansicht, denn Daten, die eine schädliche Wirkung von Alum nachgewiesen hätten, gibt es wie gesagt, nicht.

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Was wäre denn in Bezug auf die SIT eine Alum-freie Alternative?

Die sublinguale Variante der SIT wäre eine Möglichkeit, diese Therapie aluminiumfrei durchzuführen. Diese Darreichungsform ist zudem interessant für Patienten, die nicht die Zeit haben, regelmäßig zum Arzt zu gehen, um sich eine Spritze geben zu lassen. Die Allergietherapie mit Tropfen, Tabletten und intrakutan basiert nicht auf Alum, das ist nur bei der Spritzentherapie der Fall.

Allerdings muss man sagen, dass die Ärzte die Spritzentherapie bevorzugen, weil dann die "Compliance", also die konsequente Durchführung der Therapie durch den Patienten, sichergestellt ist. Bei der Allergietherapie mit Tabletten oder Tropfen ist der Patient selbst verantwortlich für die regelmäßige Einnahme der Medikamente. Eine mangelnde Therapietreue über drei Jahre hinweg ist jedoch die größte Fehlerquelle bei der Immuntherapie. Die Spritzentherapie ist hier schlicht zuverlässiger.

Welche Adjuvans-Alternativen gibt es bei der subkutanen Immuntherapie?

Eine interessante Adjuvans-Alternative für die subkutane Immuntherapie, die bereits auf dem Markt ist, ist zum Beispiel Monophosphoryl-Lipid A (MPL). Bei MPL handelt es sich um eine bakterielle Komponente, die vollständig abgebaut wird. Man kennt MPL bereits durch andere Impfpräparate und die Ergebnisse für den Einsatz bei der SIT sind durch große Studien sehr robust.

Weitere Adjuvantien befinden sich gerade in einem experimentellen Stadium. Geforscht wird, zum Beispiel, an Liposomen, sowie an Nanopartikeln, bei denen man die Fähigkeit des Immunsystems, Partikel aufzunehmen, nutzt. Auch zu Viruspartikeln - Virus Like Particles (VLP) laufen Untersuchungen. Hier täuscht man dem Immunsystem vor, das Allergen sei ein Virus, so dass keine allergische Reaktion mehr auftritt.

Sie erwähnten eingangs, dass Patienten bei der SIT möglicherweise individuelle Allergendosierungen benötigen, was in Richtung personalisierte Medizin geht. Wie passt das zum Konzept der Dosisfindungsstudien?

Dieses Problem löst man momentan dadurch, dass man die Allergendosis eher etwas höher als nötig ansetzt. Die personalisierte Medizin ist hier noch nicht so weit.

Man kann sich vorstellen, dass der behandelnde Arzt anhand von Biomarkern ermittelt, ob eine SIT bei einem Patienten erfolgreich sein wird bzw. inwieweit dessen Immunsystem auf eine spezifische Immuntherapie ansprechen würde.

Wir forschen intensiv daran im Blut oder auch in nasalen Sekreten Marker zu finden, die den Erfolg einer Immuntherapie anzeigen. Wir sind auf einem guten Weg und haben hierzu auch bereits ein Patent eingereicht.

Unsere Hoffnung ist, dass es bei der SIT in Zukunft bereits in der Phase der Ausdosierung möglich sein wird, die Allergenmenge nach Bedarf zu erhöhen oder zu drosseln. Zwar ist es auch jetzt schon möglich, der Allergenmenge zu reduzieren, aber wenn Patienten eine höhere Allergendosis benötigen, lässt sich dies aktuell noch nicht umsetzen, weil dies das Risiko einer systemischen Reaktion erhöht, das heißt diese Patienten fallen aus dem Raster.

Herr Prof. Schmidt-Weber, herzlichen Dank für dieses Gespräch!

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