Allergenprodukte  IPES PEI

Prof. Stefan Vieths und Prof. Vera Mahler begrüßen zum IPES 2017!

IPES 2017: Allergenprodukte - Errungenschaften und Herausforderungen!

Ein spannendes Programm bot das 15. Internationale Paul-Ehrlich-Seminar (IPES) vom 6. bis 9. September 2017 in Bad Homburg unter dem Vorsitz von Prof. Vera Mahler, Leiterin der Abteilung Allergologie des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) in Langen , und Prof. Stefan Vieths, Vize-Präsident des PEI. Mehr als 300 Wissenschaftler, Kliniker, Experten aus Zulassungsbehörden für Arzneimittel und Industrievertreter aus 24 Ländern trafen sich in der Kurstadt, um das Thema „Allergen Products for Diagnosis and Therapy: Regulation and Science“ zu diskutieren und voran zu bringen. Ein Fokus des IPES 2017 lag auf dem aktuellen Stand der Zulassungsbestimmungen von AllergenproduktenErrungenschaften und Herausforderungen, auch im internationalen Vergleich.

Die Allergiewelle rollt – schon seit 150 Jahren

Einen Überblick über die Entwicklung allergischer Erkrankungen in Amerika gab Prof. Thomas A. Platts-Mills, aus Charlottesville, USA, in der Eröffnungsvorlesung. So könnte es einen Zusammenhang zwischen der standardmäßigen Einführung hygienischer Maßnahmen in den Alltag und dem ersten Auftreten von Pollenallergien Ende des 19. Jahrhunderts geben. Ebenso könnte die Zunahme kindlicher Asthmaerkrankungen darauf zurückzuführen sein, dass es ab 1920 üblich geworden war, das Leitungswasser zu chloren. Ein neueres Phänomen ist die Zunahme der Nahrungsmittelallergien bei Kindern, insbesondere der Erdnussallergie seit 1995. Möglicherweise könnten hier veränderte Prozesse bei der Milchbehandlung ein Faktor sein. Während pasteurisierte Milch ursprünglich auf etwa 74 °C erhitzt wurde, werden die heutzutage übliche H-Milch und die ESL (extended shelf life)-Milch ultrahocherhitzt, auf etwa 135 °C bis 150 °C. Dabei kommt es zur Homogenisierung, das heißt zur strukturellen Veränderungen der Milchproteine, und zu einer Miniaturisierung, das heißt, es entstehen Kaseinpartikel in Nanogröße. Ob dies tatsächlich eine Ursache für den sprunghaften Anstieg von Nahrungsmittelallergien sein könnte, bleibt abzuklären.

Allergenprodukte in Deutschland – Stand der Dinge

Allergenprodukte (Test- und Therapieallergene) sind nach europäischem Recht Medikamente. Meist bestehen sie aus natürlichen Allergenextrakten.

Entsprechend der Therapieallergene Verordnung (TAV), die am 14.11.2008 in Deutschland in Kraft trat, besteht für die häufigen Allergenquellen, die so genannten TAV-Allergene, eine obligatorische Zulassungspflicht. Darunter fallen Süßgräser (außer Mais), Birke, Hasel, Erle, Hausstaubmilben, Bienen- und Wespengift und Allergenmischungen, die eines dieser Allergene enthalten. Daher können sie nicht mehr, wie früher oftmals üblich, ohne Zulassung als sogenannte Individualrezepturen ( Named Patient Products (NPP)) vermarktet werden. Dies ist in Deutschland nur noch für seltene Allergene möglich. Weiterhin unterliegen alle industriell hergestellten Stammextrakte der TAV-Allergene seit Oktober 2009 einer Chargenkontrolle durch das Paul-Ehrlich-Institut.

Für 123 NPPs wurde zum Stichtag Ende November 2010 eine Zulassung beantragt. Nach aktuellem Stand (Juni 2017) befinden sich noch 76 Allergenprodukte im Zulassungsprozess und dürfen aufgrund der Übergangsvorschriften weiterhin vermarktet werden. Wie Prof. Vieths erläuterte, wurden beim PEI seither zum Nutzen-Risiko-Nachweis insgesamt 41 klinische Prüfungen beantragt, davon wurden 27 genehmigt, fünf vorläufig genehmigt, sechs abgelehnt und drei zurückgezogen.

Insgesamt hat die TAV dazu geführt, dass sich die Anzahl von Allergenprodukten mit nicht überprüfter Sicherheit und Wirksamkeit auf dem deutschen Markt deutlich reduzierte. Zudem konnte im Zuge der Zulassungsverfahren durch Bearbeitung der seitens des PEI im Mängelschreiben monierten Qualitätsmängel die Produktqualität optimiert werden. So zeigte sich, dass die bisher übliche Dosierung für viele NPPs in Deutschland nicht optimal war.

In-vivo-Allergiediagnostik von Typ I- und Typ IV-Allergien: Inhomogene Situation in Europa

Die EU Direktive 2001/83/EC, die In-vivo-Testallergene als Medikamente definiert, wurde auf nationaler Ebene sehr unterschiedlich umgesetzt. Während neue Diagnostik-Allergene in den meisten Europäischen Ländern, zum Beispiel auch in Deutschland, einen Zulassungsprozess durchlaufen müssen, gelten sie in anderen Europäischen Ländern weiterhin als Named Patient Products, eine Zulassung ist somit nicht nötig.

Bei der Allergiediagnose von Typ I-Allergien spielen Prick-Tests und Provokationstests mit Allergenextrakten in Verbindung mit der Anamnese eine wichtige Rolle, bei Typ IV-Allergien ist dies der Epikutantest. Beide Verfahren werden zur Diagnose häufiger, aber auch seltener Allergien, inklusive berufsbedingter Allergien, eingesetzt. Die meisten der zugelassenen Testallergen-Produkte erhielten ihre Zulassung vor 2005 auf der Basis der geltenden gesetzlichen Bestimmungen und des damaligen wissenschaftlichen Kenntnisstandes als „State of the Art“. Basierend auf heutigen Bestimmungen und Guidelines würden die Wirksamkeitsnachweise dieser Produkte nach den aktuellen Kriterien zum Teil nicht mehr für die Zulassung ausreichen. Auch sind die einzelnen Allergenprodukte, die in den jeweiligen Ländern genutzt werden, nur bedingt vergleichbar.


Testallergene – die Anzahl der zugelassenen Produkte nimmt ab

Bekannt sind aktuell rund 4700 Allergene aus 2500 Allergenquellen und 4000 Haptene, aber nur einige Hundert Allergenprodukte für die Testung am Menschen sind kommerziell verfügbar – eine deutliche Diskrepanz. Auch zeigte sich in jüngsten Untersuchungen an berufsrelevanten Testallergenen (Pricktest-Lösungen), dass die Qualität der verfügbaren Allergenextrakte in Bezug auf Allergengehalt und -zusammensetzung von Hersteller zu Hersteller deutlich variiert. Nicht nur die Anzahl der verfügbaren Produkte ist nicht ausreichend, es mangelt manchmal auch an der Qualität.

Eine weitere Entwicklung ist auffällig: In den letzten Jahren haben Hersteller eine hohe Zahl von Testallergenen vom Markt genommen. Meist handelte es sich dabei um Allergene seltener Allergenquellen wie Berufsallergene, für die eine weitere Vermarktung trotz bestehender Zulassung möglicherweise nicht wirtschaftlich wäre, die aber aus öffentlichem Interesse zur Diagnostik von seltenen Allergien wesentlich sind.

Schon die Diagnose einer Allergie auf seltene Allergenquellen wird dadurch in hohem Maße erschwert, da hierzu auf selbst hergestellte nicht standardisierte Extrakte zurückgegriffen werden muss. So verwundert es nicht, dass im Rahmen der Auswertung zur Versorgungssituation von Allergiepatienten in Deutschland im Zeitraum zwischen 2007 bis 2010 ein Rückgang von Praxen, die Allergiediagnostik durchführen, um 30 Prozent festgestellt wurde [1]. Ein weiterer Faktor hierfür könnte aus Sicht von Prof. Vera Mahler sein, dass die In vivo-Allergiediagnostik im Entgeltsystem für gesetzlich Versicherte seit 2004 Teil des sogenannten „Regelleistungsvolumens“ ist und keine leistungsbezogene Entlohnung für die ressourcen-intensive Maßnahme der Allergiediagnostik erfolgt.

Allergenprodukte in Deutschland - Herausforderungen

Extrakt-basierte Diagnostika und Therapeutika zum Nachweis und Behandlung von Allergien müssen eine verlässliche Qualität haben. Qualitative Faktoren wie Proteinprofil, -menge, -haltbarkeit und eine GMP-konforme Produktion (Good Manufacturing Practice) der Produkte sind die Basis einer individuellen und effektiven Allergiediagnostik und Allergen-Immuntherapie (AIT). Die seit 2008 geltende TAV stellte Weichen für eine Standardisierung und Qualitätsoptimierung der Extrakt-basierten Allergenprodukte. Jedoch ging die Anzahl zugelassener Testallergene in Deutschland nach Ausführungen von Dr. Susanne Kaul, Leiterin des Fachgebiets „Klinische Allergologie“ der Abteilung Allergologie des PEI, stark zurück. Anträge auf Neuzulassungen von Testallergenen konnte das PEI in den letzten zehn Jahren kaum verzeichnen.

Allergenprodukte in Deutschland und der Europäischen Union – Lösungsansätze

Eine Arbeitsgruppe unter der Leitung von Prof. Vieths hat sich die Harmonisierung der aktuellen europäischen Regularien zu Allergenprodukten zum Ziel gesetzt. Angesiedelt ist sie bei der Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh) der Heads of Medicine Agencies (HMA) – einem Zusammenschluss der Leiter aller europäischer Zulassungsbehörden und -agenturen . Darüber hinaus wurde der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) gebeten, ein Konzeptpapier zu den Anforderungen zur Zulassung von Allergenen zur Diagnostik und Therapie seltener Allergien zu entwickeln. Dem hat der CHMP zwischenzeitlich zugestimmt.

Auch die medizinischen Fachgesellschaften Deutsche Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI) und der Ärzteverband der Allergologen (AeDa) setzen sich für die Verfügbarkeit und den Erhalt von Allergenextrakten zur Diagnostik von seltenen Allergien ein. Sie wollen erreichen, dass diese Präparate als Arzneimittel für seltene Erkrankung, so genannte Orphan Drugs, eingeordnet werden können. Orphan Drugs sind für die Hersteller aufgrund der geringen Anzahl an Patienten nicht profitabel und unterliegen daher einem Sonderstatus bei der Zulassung. Voraussetzung ist ein zentralisiertes europäisches Zulassungsverfahren.


Therapieallergene für Kinder

Auch Anträge auf Neuzulassungen von Allergenpräparaten für die Therapie von Kindern lassen auf sich warten. Diese Präparate müssen den Paediatric Investigation Plan (PIP) erfüllen. Die Initiierung solcher PIP-konformen Studien wäre entsprechend der regulatorischen Vorgaben bereits bei Vorliegen erster positiver Ergebnisse zu Effektivität, Wirksamkeit und Sicherheit aus den Erwachsenenstudien erforderlich, wird jedoch aktuell von den Herstellern nicht umgesetzt. Den für die Neuzulassung von Allergenextrakten inklusive PIP nötigen Aufwand scheinen viele Hersteller zu scheuen, eine Entwicklung, die sich auch auf europäischer Ebene abzeichnet. Wie Dr. Irmgard Eichler, EMA, erläuterte, wurde bisher für keines der 118 Produkte, für die mit den Herstellern eine Studie nach PIP-Standards vereinbart war, tatsächlich eine solche durchgeführt.

AIT für Kinder – kann man von Erwachsenenstudien extrapolieren?

Für die Pädiater ergibt sich aus dem Mangel an PIP-konformen Studien ein Dilemma. Zum einen geht man davon aus, dass gerade bei den Atemwegsallergien eine frühe Intervention mit einer Allergen-Immuntherapie (AIT) als einzig kausaler Therapie einen Etagenwechsel zum Asthma verhindern könnte, zum anderen stehen gerade für Kinder neu zugelassene Präparate nicht in ausreichendem Maße zur Verfügung.

Schließlich ist es das Ziel der Kinderarzneimittelverordnung, qualitativ hochwertige Medikamente für Kinder bereitzustellen, die in Übereinstimmung mit ethischen Vorgaben durch Studien an Kindern überprüft und zugelassen sind, ohne dass Kinder unnötigen Belastungen ausgesetzt wurden. Hier setzt das Extrapolations-Konzept an, mit dem Argument, das Ableiten gewisser Erkenntnisse aus Erwachsenenstudien bewahre Kinder vor unnötigen Belastungen durch Medikamententests, sei effizienter und ermögliche die Investition eingesparter Gelder in dringlichere Forschungsvorhaben. Ein Hauptkritikunkt ist, dass der Standard-PIP placebokontrollierte Studien fordert. Das führt dazu, dass einer Studiengruppe in einer Phase der kindlichen Entwicklung, in der der „allergische Marsch“ stark voranschreitet, die einzige kausale Therapiemöglichkeit nicht zur Verfügung gestellt wird.

So argumentiert Prof. Matthias Kopp, Pädiater am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein in Lübeck, dass die hochgesetzten Hürden des PIP dazu führten, dass Kinder vom medizinischen Fortschritt nicht in gleichem Maße profitierten wie Erwachsene – ein ethisches Problem? Dabei führte er auch die GAP-Studie an, die bislang einzige durchgeführte multizentrische AIT-Kinderstudie, bei der sich die Rekrutierung der kindlichen Studienteilnehmer sehr schwierig gestaltete.

Das Ziel wäre nach Ausführungen von Prof. Kopp, die Hürden von AIT-Studien an Kindern für die Hersteller zu senken. Dazu könnten unter anderem innovative Studiendesigns beitragen, die von vornherein auf eine Extrapolation ausgerichtet sind. Für die Extrapolation von Erwachsenendaten wäre die Definition von Minimalkriterien hilfreich. Auch Interimsauswertungen laufender Studien und eine öffentliche Studiendatenbank könnten dazu beitragen, den Prozess zu beschleunigen.

Andere sehen die Extrapolation von Daten aus Erwachsenenstudien kritisch. So bewertete es Dr. Hugo Tavares, Pädiater am Hospital Lusiadas, Porto, Portugal, und Mitglied des Paediatric Committee (PDCO) der EMA, als Schwachstelle des Konzeptes, dass eine jeweils altersgerechte Dosierung stets auf Schätzungen beruhe, die dann ebenso auf Folgestudien angewiesen seien. Insbesondere den Nachweis eines Langzeiteffektes der AIT sieht Dr. Tavares bei Kindern bislang nicht gegeben, lediglich von ähnlich gelagerten pathophysiolgischen Mechanismen kann man ausgehen.

Accellerated Market Access für Allergenprodukte – Therapien schneller zum Patienten bringen!

"Accelerated Market Access“, steht für eine schnellere Verfügbarkeit neuer Medikamente für die Patienten und ist ein umstrittenes Thema. Die Befürworter des Accelerated Market Access-Konzeptes betonen die Vorteile für Patienten, die so schneller von neuen Therapien profitieren könnten. Die aktuellen Zulassungsbedingungen stellen die Sicherheit neuer Medikamente für die Patienten in den Fokus und schreiben mehrere jahrelange Studienphasen vor. So sinkt das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen bei zugelassenen Medikamenten. Gleichzeitig besteht die Gefahr, dass das zeitlich begrenzte „Window of Opportunity“ für manche Erkrankung ungenutzt verstreicht. Die gilt insbesondere für Krebstherapeutika: Mancher Patient erlebt die Markteinführung eines Präparates, das ihm hätte helfen können, nicht mehr.

Die Kritiker des Accelerated Market Access-Konzeptes hingegen warnen vor einem Verlust an Evidenz und Beurteilungen, die nicht auf Basis sorgfältiger Prüfungen erfolgen. Allerdings ist der Accelerated Market Access nicht als Standardprozess gedacht, der bei jedem beliebigen neuen Medikament angewendet werden kann. Wie Dr. Hans-Georg Eichler, Senior Medical Officer bei der EMA in London betonte, ist das beschleunigte Zulassungsverfahren für Medikamente gedacht, die

  • einen Durchbruch in der Therapie der betreffenden Erkrankung bedeuten
  • einen bislang nicht abgedeckten medizinischen Bedarf bedienen, z.B. lebensbedrohliche oder deutlich einschränkende Erkrankungen
  • klinisch relevante Verbesserungen mit sich bringen, die die Lebensqualität des Patienten maßgeblich verbessern

PRIME – beschleunigte Prozesse durch verzahnte Kommunikation

Erreicht werden soll dies durch das PRIME-Konzept (Priority Medicines). PRIME basiert auf bestehenden Regulierungsprozessen, die durch den frühen, direkten und wissenschaftlichen Austausch mit dem Regulierer und eine schnelle Bewertung der Studienergebnisse beschleunigt werden. Das bedeutet nicht, dass die Evidenz vernachlässigt wird. Vielmehr soll die Evidenz entsprechend des Adaptive-Pathways-Konzeptes, parallel und schrittweise, mit Fortschreiten der Studienergebnisse eingereicht und bewertet werden. Eine vorläufige Zulassung, die nur für einen bestimmten Zeitraum gültig ist, könnte ein Medikament dann erheblich früher auf den Markt und damit zum Patienten bringen.

 

Literaturnachweis:

[1] Biermann J et al. Allergische Erkrankungen der Atemwege – Ergebnisse einer umfassenden Patientenkohorte
in der deutschen gesetzlichen Krankenversicherung. Allergo J 2013; 22 (6) 366–73.

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